國金醫藥甘壇煥丨特應性皮炎專題研究：掘金百億AD藍海，現有療法仍可優化，雙抗藥物有望破局

（來源：國金證券研究所）

　　作者：甘壇煥、唐玉青

摘要

　　特應性皮炎以瘙癢作為重要標誌，患者人羣眾多，疾病負擔較重。特應性皮炎（AD）是一種慢性、複發性、炎症性皮膚病，其特點為：反覆發作、病程遷延，患者往往有劇烈瘙癢。影響日常生活，患者就診意願強烈，亟需療效優異、安全性良好的藥物。AD患者人數眾多，全球約6~7億患者、國內約6700萬患者，未滿足需求巨大。

　　近年來小分子和生物製劑逐步上市，AD治療邁入新階段。傳統療法（如糖皮質激素、TCI等）安全性不佳，近十年來生物製劑和小分子靶向藥等新興產品逐漸涌現，目前新興療法上市產品不多，全球範圍內約十余款不同作用機制的生物製劑和小分子靶向藥物獲批用於治療AD，包括JAK、IL-4R、IL-13等靶點。

　　小分子JAK抑制劑療效優異，但存在潛在安全性問題，TYK2有望成為小分子新選擇。AD的小分子藥物主要以JAK抑制劑為主，目前已上市的獲批AD適應症的包括烏帕替尼、艾瑪昔替尼等，但以烏帕替尼為代表的多款JAK抑制劑均被FDA添加黑框警告，在臨牀運用中也需要進行監測/評估，安全性存在一定風險。TYK2作為JAK激酶家族的一員，與JAK1-3家族成員參與更廣泛的全身信號通路不同，TYK2幾乎隻影響免疫相關信號傳導，比如僅能介導IL-23、IL-12和I型干擾素等細胞因子，對其他細胞因子干擾較小，因此成藥安全性高。目前在研管線中ICP332展現出優異的療效，有望成為AD小分子的新選擇。

　　生物製劑中：IL-4Rα和部分TSLP單抗在皮損改善上療效優異，IL-31緩解瘙癢能力較強，IL-13展現出長期給藥可能。目前全球針對AD的生物製劑在研靶點眾多，但目前已上市的僅IL-4Rα、IL-13、TSLP、IL-31。其中：IL-4Rα和IL-13療效確切，且不同分子間療效差異不大，IL-13已有產品拓展驗證展現出優異的長期療效；IL-31整體緩解瘙癢能力較強；TSLP靶點中部分產品也展現出極為優異的療效。其他在研靶點中：OX40/OX40L同樣能有效改善皮損；IL-25等靶點改善瘙癢能力明顯。但生物製劑整體相較於小分子JAK療效仍有一定差距，烏帕替尼在與度普利尤單抗的頭對頭研究中展現出顯著更優的療效。此外，同爲自免皮膚科疾病，銀屑病的生物製劑療效16周PASI-75基本可以突破90%，且可快速起效緩解皮損，此外部分IL-23產品可以實現較長的給藥間隔。因此，我們認為AD生物製劑仍有明顯提升空間：①皮損改善（EASI-75等指標）仍有提升空間；②快速緩解瘙癢能力仍有提升空間；③給藥間隔仍有延長空間。

　　雙抗或可融合不同靶點的優勢，有望成為新「解題思路」。就目前所有針對AD的生物製劑單靶點療效來看，IL-4Rα、IL-13、IL-31、TSLP均展現出一定的差異性療效優勢，因此大部分企業以IL-4Rα、IL-13、TSLP、IL-31等為候選靶點，探索雙/多抗的快速止癢、改善皮損以及延長給藥間隔的可能性。全球多家企業已率先佈局，如賽諾菲的Lunsekimig（IL-13/TSLP）、康諾亞的CM512（IL-13/TSLP）、信達生物的IBI3002（IL-4Rα/TSLP）、輝瑞的三抗IL-4/IL-13/TSLP和IL-4/IL-13/IL-33等。從機制上而言，雙抗/多抗有望融合不同靶點的優勢，或可一定程度破解當前AD新興療法存在的困境。目前多款雙抗AD藥物在研，后續可關注不同雙/多抗靶點的療效、給藥間隔等，並關注潛在的BD。

　　AD賽道市場潛力巨大，我們看好未來AD領域小分子及生物製劑藥物的發展。現有療法中，小分子JAK療效好但安全性不佳；生物製劑中，IL-4Rα等單抗安全性較好但療效不及JAK抑制劑。長期來看，現有療法在安全性和療效上仍有一定優化空間，雙抗/多抗或有望融合不同靶點的優勢，有望成為更具潛力的新興療法。

風險提示

研發失敗風險，臨牀進度不及預期風險，商業化能力不及預期風險

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目錄

　　一、投資要點：AD未滿足需求巨大，雙抗或可融合不同靶點的優勢，有望成為新「解題思路」

二、特應性皮炎：國內患者人羣超6000萬，患者診療需求迫切

2.1 特應性皮炎以瘙癢作為重要標誌，患者人羣眾多，疾病負擔較重

　　2.2 發病機制不明，但普遍認為2型炎症反應是關鍵通路，涉及IL-4R/IL-13等多靶點

　　2.3 AD需長期管理，目前新興療法上市產品不多，大多為JAK、IL-4/IL-13靶點為主

三、小分子：JAK抑制劑需關注安全性，選擇性TYK2優效顯現

3.1 目前已經上市的JAK抑制劑療效好但存在黑框警告

　　3.2 選擇性TYK2數據優異且安全性可能更優，口服有望拓展更多患者

四、單抗：IL-4/IL-13通路靶點表現優異，新興靶點持續探索

4.1 IL-4Rα：靶向2型炎症反應核心通路，適應症廣泛

4.2 IL-13：展現出長期療效，后續有望成為多抗熱門靶點之一

　　4.3 IL-31：止癢效果較好，尼莫利珠單抗已申報瘙癢適應症NDA

　　4.4 OX40/OX40L：賽諾菲III期臨牀成功，但療效整體表現一般

　　4.5 TSLP：作用機制偏上游，AD療效待驗證，目前主攻COPD、哮喘等2型炎症反應

　　4.6 IL-22：Th22通路因子，在研管線較少且臨牀改善相對有限

　　4.7 IL-25：SM17止癢效果明顯，但仍需觀察更多樣本量的長期數據

　　4.8 IL-33/ST2：在研產品並未展現療效改善，多款管線開發進度停滯

五、雙抗：近年來逐漸涌現，有望革新AD療法

　　5.1 AD生物製劑控制皮損和快速止癢兩個維度仍有提升空間，雙抗/多抗或成新解題思路

　　5.2 全球多款雙抗/多抗已進入臨牀，靶點多集中於IL-4、IL-13、TSLP等

六、相關公司

6.1 康諾亞：深度佈局自免的國內領先者

6.2 三生國健：聚焦自免賽道，多款產品國內進度領先

6.3 荃信生物：廣泛佈局自免管線，積極尋找外部合作助力商業化發展

　　6.4 智翔金泰：GR1802近日遞交NDA，有望成為國內第三款上市的IL-4Rα單抗

　　6.5 信達生物：IL-4Rα/TSLP雙抗進度靠前，關注潛在BD進展

6.6 諾誠健華：小分子TYK2療效優異，有望成為小分子藥物新選擇

七、風險提示

正文

　　一、投資要點：AD未滿足需求巨大，雙抗或可融合不同靶點的優勢，有望成為新「解題思路」

　　特應性皮炎以瘙癢作為重要標誌，患者人羣眾多，疾病負擔較重。特應性皮炎（AD）是一種慢性、複發性、炎症性皮膚病，其特點為：反覆發作、病程遷延，患者往往有劇烈瘙癢。影響日常生活，患者就診意願強烈，亟需療效優異、安全性良好的藥物。AD患者人數眾多，全球約6~7億患者、國內約6700萬患者，未滿足需求巨大。

　　近年來小分子和生物製劑逐步上市，AD治療邁入新階段。傳統療法（如糖皮質激素、TCI等）安全性不佳，近十年來生物製劑和小分子靶向藥等新興產品逐漸涌現，目前新興療法上市產品不多，全球範圍內約十余款不同作用機制的生物製劑和小分子靶向藥物獲批用於治療AD，包括JAK、IL-4R、IL-13等靶點。

　　小分子JAK抑制劑療效優異，但存在潛在安全性問題，TYK2有望成為小分子新選擇。AD的小分子藥物主要以JAK抑制劑為主，目前已上市的獲批AD適應症的包括烏帕替尼、艾瑪昔替尼等，但以烏帕替尼為代表的多款JAK抑制劑均被FDA添加黑框警告，在臨牀運用中也需要進行監測/評估，安全性存在一定風險。TYK2作為JAK激酶家族的一員，與JAK1-3家族成員參與更廣泛的全身信號通路不同，TYK2幾乎隻影響免疫相關信號傳導，比如僅能介導IL-23、IL-12和I型干擾素等細胞因子，對其他細胞因子干擾較小，因此成藥安全性高。目前在研管線中ICP332展現出優異的療效，有望成為AD小分子的新選擇。

　　生物製劑中：IL-4Rα和部分TSLP單抗在皮損改善上療效優異，IL-31緩解瘙癢能力較強，IL-13展現出長期給藥可能。目前全球針對AD的生物製劑在研靶點眾多，但目前已上市的僅IL-4Rα、IL-13、TSLP、IL-31。其中：IL-4Rα和IL-13療效確切，且不同分子間療效差異不大，IL-13已有產品拓展驗證展現出優異的長期療效；IL-31整體緩解瘙癢能力較強；TSLP靶點中部分產品也展現出極為優異的療效。其他在研靶點中：OX40/OX40L同樣能有效改善皮損；IL-25等靶點改善瘙癢能力明顯。但生物製劑整體相較於小分子JAK療效仍有一定差距，烏帕替尼在與度普利尤單抗的頭對頭研究中展現出顯著更優的療效。此外，同爲自免皮膚科疾病，銀屑病的生物製劑療效16周PASI-75基本可以突破90%，且可快速起效緩解皮損，此外部分IL-23產品可以實現較長的給藥間隔（2-3mon）。因此，我們認為AD生物製劑仍有明顯提升空間：①皮損改善（EASI-75等指標）仍有提升空間；②快速緩解瘙癢能力仍有提升空間；③給藥間隔仍有延長空間。

　　雙抗或可融合不同靶點的優勢，有望成為新「解題思路」。就目前所有針對AD的生物製劑單靶點療效來看，IL-4Rα和IL-13療效確切且不同分子間療效差異不大，且IL-13已有產品拓展驗證長期療效優異；IL-31整體緩解瘙癢能力較強；TSLP靶點中部分產品也展現出極為優異的療效。因此，大部分企業以IL-4Rα、IL-13、TSLP、IL-31等為候選靶點，探索雙/多抗的快速止癢、改善皮損以及延長給藥間隔的可能性。全球多家企業已經率先佈局，如賽諾菲的Lunsekimig（IL-13/TSLP）、康諾亞的CM512（IL-13/TSLP）、信達生物的IBI3002（IL-4Rα/TSLP）、輝瑞的三抗IL-4/IL-13/TSLP和IL-4/IL-13/IL-33等。從機制上而言，雙抗/多抗有望融合不同靶點的優勢，有望一定程度破解當前AD新興療法中存在的困境。后續可關注不同雙抗靶點的療效、給藥間隔等，並關注潛在的BD。

二、特應性皮炎：國內患者人羣超6000萬，患者診療需求迫切

2.1 特應性皮炎以瘙癢作為重要標誌，患者人羣眾多，疾病負擔較重

　　特應性皮炎（atopic dermatitis，AD），也稱特應性濕疹（atopic eczema），是一種慢性、複發性、炎症性皮膚病，其特點為：反覆發作、病程遷延，患者往往有劇烈瘙癢。AD的臨牀體徵取決於年齡、疾病階段、種族和環境。患者多有皮膚乾燥，典型的皮損表現爲濕疹樣改變，急性期可表現爲瀰漫的紅斑、丘皰疹伴滲出結痂，慢性期常表現爲紅斑、斑塊伴苔蘚樣變。瘙癢是 AD 的重要標誌，且瘙癢的程度大致與疾病的嚴重程度相對應。在不同的年齡段，患者還常常合併過敏性鼻炎、哮喘等其他特應性疾病，故被認為是一種系統性疾病，需要按慢性病進行長期的病程管理。

　　患病人數眾多：全球約6-7億AD患者；國內超6500萬患者，患病率逐漸增加

　　特應性皮炎（AD）作為全球範圍內最常見的炎症性疾病之一，其分佈廣泛，可累及各個年齡段的人羣，對不同地區、不同年齡層的健康均構成一定影響。不同經濟發展水平的國家患病率呈現出不同特點。在高收入國家，AD 的患病情況尤為突出，兒童患病率高達 20%，成人患病率也達到 10%。但近10年高收入國家 AD的患病率已進入平臺期，中低收入國家人羣AD的患病率正呈現出顯著上升的態勢。我國的情況也不例外。近20年來我國AD的患病率呈現出明顯的上升趨勢。隨着臨牀對AD的認識水平不斷提高、AD診療率提升，疊加環境和生活因素的相互作用，預計未來AD患病率仍將逐漸增加。

　　全球特應性皮炎患者於2019年已達到6.49億例，其中兒童及青少年超過50%。根據Frost&Sullivan數據，預計2030年AD患者將進一步增至7.55億例。

　　我國AD患者患病人數自2015年至2019年的年複合增長率為2.8%，其中大多數為兒童及青少年。2020年我國AD患者約6740萬人，根據Frost&Sullivan數據，預計2030年將進一步增至8170萬人。

　　疾病負擔較重，亟需療效好、安全性強的藥物用於治療：

　　直接經濟負擔：美國相關研究數據顯示，AD患者每年的門診費用為221美元，而住院費用方面，成人每年需支付3503美元，兒童每年則需支付2716美元；從總體來看，美國每年在AD治療上的花費總額約為52億美元。西班牙AD患者每年的直接醫療支出為2469歐元，並且在2000~2017年這一期間，患者每年的直接醫療支出呈現出顯著增加的趨勢。一項針對亞洲太平洋地區部分國家和地區AD患兒家庭每年支出情況的研究指出，中度AD患兒家庭每年的支出中，新加坡約為2722美元，印度尼西亞約為583美元；而重度AD患兒家庭每年的支出則在600~4488美元之間。

　　間接經濟負擔：由於AD多在嬰兒期起病，許多患者會反覆發作到成人期，這種經歷較長時間的發病過程是導致疾病負擔重的重要因素。AD疾病負擔包括疾病導致學習、工作效率下降或被迫停止工作、日常生活受到嚴重影響以及瘙癢導致睡眠障礙等，社交和心理壓力也有所增加。輕症AD其工作效率下降10%，但重症患者下降40%以上。AD患者焦慮和抑郁等精神疾病的患病率高達20%以上。劇烈瘙癢影響日常生活，患者就診意願強烈，亟需療效優異、安全性良好的藥物。

　　2.2 發病機制不明，但普遍認為2型炎症反應是關鍵通路，涉及IL-4R/IL-13等多靶點

　　AD的確切發病機制尚不清楚，但目前研究認為，免疫異常、皮膚屏障功能障礙、皮膚菌羣紊亂等因素是本病發病的重要環節。Th2型炎症是AD的基本特徵。Th2反應簡單概括，即：以機體所暴露在不同環境或動植物過敏原為觸發點，通過DC等抗原提呈細胞，使初始T細胞分化為Th2細胞並分泌2型細胞因子（IL-4、IL-5、IL-13等）；或通過促進上皮細胞分泌預警素（IL-25、IL-33、TSLP等），活化ILC2細胞（2型天然淋巴細胞）產生2型細胞因子。這些細胞因子可激活相關免疫細胞分泌炎性介質及趨化因子，最終形成2型炎症反應。而后Th2細胞遷移至上皮及上皮下層，與ILC2一起分泌多種2型細胞因子，促進B細胞的成熟和分化，使效應B細胞（漿細胞）分泌特異性IgE抗體。IgE促進肥大細胞、嗜鹼性粒細胞活化和脱顆粒，分泌多種細胞因子導致局部組織的炎症反應。在整個2型炎症反應中有幾個關鍵因子：

　　IL-4/IL-13：參與2型炎症反應的全程，可誘導B細胞中免疫球蛋白類別轉換為IgE，並通過IL-4受體亞單位-α(IL-4Rα)刺激傳入神經元，促進瘙癢。

　　TSLP：促進APC的成熟，還能促進EOS的活性和趨化性，增強IL 4、IL 5和IL 13的表達。

　　IL 25誘導多種趨化因子的表達，如EOS趨化因子（ECF）、胸腺活化調節趨化因子（TARC：即CCL17）和巨噬細胞來源趨化因子（MDC）。

　　IL 33：通過受體激活活化B細胞的核因子κ 輕鏈增強子（NF κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），刺激Th2細胞反應相關細胞因子的產生，如IL 4、IL 5和IL 13。

臨牀評估：我國以EASI評分和IGA評分作為臨牀試驗的重點

　　在AD的臨牀診治過程中，準確掌握患者皮損嚴重程度的變化情況有助於皮膚科醫生及時調整其臨牀用藥和治療方案，對於AD患者的療效及長期管理十分重要。目前，臨牀上用於評估AD嚴重程度的工具有60多種，評估量表主要分為基於醫生的評估以及患者對療效主觀感受評估。CDE於2023年底發佈的《特應性皮炎治療藥物臨牀試驗技術指導原則》明確指出通常以EASI-75（濕疹面積和嚴重程度指數EASI相對於基線改善大於等於75%的比例）和IGA 0/1（研究者整體評估IGA量表評分為0分或1分且較基線改善大於等於2分）的患者比例作為主要終點指標，以改善瘙癢症狀作為目標,可考慮將瘙癢嚴重程度數字評分量表NRS或視覺模擬量表VAS作為主要療效指標。

　　EASI是將身體各部分獨立分析，能更準確地反映皮疹的分佈情況及嚴重程度。其是一個客觀的評分工具，能夠較好地反映AD皮損嚴重程度的細微區別。

　　IGA是一種醫生主觀的評分工具，操作方便、快捷，易於使用、理解，為醫生提供一種直觀的方法來評估皮損的嚴重度和療效。

　　PP-NRS能夠量化瘙癢的主觀體驗，反映患者在日常生活中的主觀的真實感受，且簡單、易實施。

　　2.3 AD需長期管理，目前新興療法上市產品不多，大多為JAK、IL-4/IL-13靶點為主

　　AD的慢性和複發性特徵決定了需要對患者進行長期管理，治療及管理策略主要為基於嚴重程度進行的階梯治療及達標治療。基於「達標治療」理念，可將特應性皮炎的病程治療分為誘導緩解期和維持緩解期。在誘導緩解期選擇快速控制炎症和瘙癢的治療方案；3個月左右后若患者病情穩定，皮損得到充分控制，則可過渡到以外用藥物為主的維持緩解治療階段。

　　傳統療法安全性不佳，生物製劑和小分子靶向藥等新興產品逐漸涌現。傳統療法以糖皮質激素（TCS）、鈣調神經磷酸酶抑制劑（TCI）和免疫抑制劑為主。但糖皮質激素長期使用可能造成皮膚萎縮變薄、屏障功能破壞、皮膚感染加重等問題。TCI則可能導致用藥部位灼燒感，並可能導致局部瘙癢紅斑等。免疫抑制劑常見不良反應為高血壓和腎毒性。整體來看傳統療法安全性欠佳，針對數千萬AD患者而言亟需安全性強、效果更優的治療方案。近幾年來，隨着生物技術的不斷成熟，生物製劑和小分子靶向藥物等新興技術路徑產品逐漸涌現。

　　近10年來成果凸顯，多款AD生物製劑、小分子藥物獲批上市，此外，新興靶點也在持續探索中。

　　目前，全球範圍內約十余款不同作用機制的生物製劑和小分子靶向藥物獲批用於治療AD，包括JAK、IL-4R、IL-13等靶點。其中，JAK抑制劑獲批數量最多，且JAK抑制劑大多還可用於治療其他如類風濕關節炎、銀屑病關節炎、IBD等其他免疫性疾病；IL-4R單抗全球目前僅2款獲批上市，賽諾菲的Dupilumab目前已獲批6個適應症，多為2型炎症反應疾病（2型炎症反應疾病的共病概率相對較高），2024年全球銷售額超140億美元，整體市場潛力巨大。

三、小分子：JAK抑制劑需關注安全性，選擇性TYK2優效顯現

3.1 目前已經上市的JAK抑制劑療效好但存在黑框警告

　　JAK抑制劑：JAK STAT在AD的免疫反應失調中發揮重要作用，包括參與 Th2 細胞的過度反應、嗜酸性粒細胞的激活、B細胞的成熟、調節性T細胞的抑制。在AD炎症中，JAK過度激活、磷酸化STAT易位到細胞核、結合DNA並驅動基因轉錄導致疾病進一步發展。JAK 抑制劑通過抑制JAK激酶結構域從而阻斷JAK/STAT通路，抑制免疫系統的異常激活，減少促炎因子的升高。JAK因其作用機制在下游，故起效更快、能快速緩解皮損。

　　療效優異但FDA給予黑框警告，安全性欠佳。2021年9月，美國FDA在更新的藥物安全信件（DSC，是FDA向患者和醫療衞生專業人士傳達重要上市后安全信息的主要工具）中指出，託法替佈會顯著增加RA患者發生心臟疾病（如心臟病發作、卒中）、惡性腫瘤、血栓栓塞及死亡的風險，並建議另外2個關節炎治療藥物巴瑞替尼和烏帕替尼也添加相應的黑框警告。但口服JAK抑制劑在 AD領域以其快速有效緩解瘙癢和皮損，專家共識建議在JAK抑制劑的治療過程中對患者進行動態監測隨訪。

3.2 選擇性TYK2數據優異且安全性可能更優，口服有望拓展更多患者

　　TYK-2（酪氨酸激酶2）是JAK激酶家族的成員之一，在免疫細胞的信號傳遞中扮演着重要角色。它主要參與白細胞介素-23（IL-23）、白細胞介素-12（IL-12）和I型干擾素等炎性細胞因子的信號傳導過程。在AD的發病中，免疫異常，特別是2型炎症反應（Th2途徑） 是關鍵環節之一，但其他炎症通路也參與其中。TYK-2抑制劑能夠：①特異性抑制TYK-2的活性，從而阻斷上述炎性細胞因子介導的細胞信號傳導。②通過抑制這些炎症信號通路，抑制自身免疫和炎症的病理過程。③由於TYK-2抑制劑具有高選擇性，其主要針對TYK-2，而對JAK家族的其他成員（如JAK1、JAK2、JAK3）影響較小。這種特性有望在保持療效的同時，減少因抑制其他JAK家族激酶（特別是JAK2）所帶來的毒副作用。

　　TYK2抑制劑有望實現更好的療效和安全性，以口服方式給藥，減少注射等不良反應，有望拓展更多潛在患者。

四、單抗：IL-4/IL-13通路靶點表現優異，新興靶點持續探索

4.1 IL-4Rα：靶向2型炎症反應核心通路，適應症廣泛

　　IL-4和IL-13可誘導B細胞中免疫球蛋白類別轉換為免疫球蛋白E(IgE)，並通過IL-4受體亞單位-α(IL-4Rα)刺激傳入神經元，促進瘙癢。此外，它們可以直接激活角質形成細胞產生TSLP和IL-33，完成2型炎症環。

　　IL-4Rα作為2型炎症通路中I型受體和II型受體的關鍵組成部分，阻斷IL-4Rα可同時阻斷兩個2型免疫反應的強效調節因子——IL-4和IL-13，通過I型受體和II型受體發揮作用，阻斷Th2炎症的中樞通路，實現「雙靶點」的作用機制。IL-4與IL-13的功能重疊，可能與受體及細胞因子的表達模式有關。IL-4和IL-13通過兩種潛在的異二聚體受體傳遞信號，這兩種受體共享一個受體亞基即IL-4受體α鏈（IL-4Rα）。其中，IL-4Rα與γ鏈結合，形成介導IL-4信號傳導的Ⅰ型異二聚體受體，該受體主要在造血細胞（如淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞）上表達。Ⅱ型受體複合物則由IL-4Rα與IL-13Rα1結合形成，IL-4或IL-13均可激活該受體，Ⅱ型異二聚體受體的表達範圍更廣泛，常見於非造血細胞，如角質形成細胞、毛囊、表皮皮脂腺、汗腺、上皮細胞、平滑肌細胞及成纖維細胞。此外，部分神經元也會表達IL-4Rα和IL-13Rα1，這提示存在神經-免疫關聯。

　　此外，由於2型免疫應答失衡往往可能會帶來一系列2型免疫疾病的發生，臨牀上患有特應性皮炎的患者往往也可能會伴有其他2型免疫疾病，IL-4Rα針對多個2型炎症反應疾病均有效，故其臨牀運用更廣。

　　目前國內僅賽諾菲的度普利尤單抗和康諾亞的司普奇拜單抗獲批上市，先聲藥業/康乃德的樂德奇拜單抗及智翔金泰的GR1802 已遞交NDA，三生國健、麥濟生物等多款管線正處於III期臨牀，此外尚有恆瑞等多款產品處於臨牀階段。就已上市產品管線來看，IL-4Rα療效基本在60%~70%左右，給藥間隔一般為2周給藥一次，在給藥間隔和療效上仍有一定提升空間。

已獲批產品：

　　度普利尤單抗（賽諾菲）：2017年美國FDA獲批上市，用於成人中重度AD。近幾年持續拓展新適應症，目前已經獲批兒童/青少年中重度AD、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、COPD、結節性癢疹、慢性自發性蕁麻疹、哮喘、嗜酸性粒細胞食管炎、大皰性類天皰瘡等8個適應症，且仍在探索其他適應症如過敏性鼻炎等。2024年度普利尤單抗銷售額約104.89億元，同比增長21.57%。

　　司普奇拜單抗（康諾亞）：2024年9月國內獲批上市，用於成人中重度AD，后陸續獲批過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉2項適應症，是目前全球唯一一款獲批過敏性鼻炎的IL-4Rα單抗。2024年上市首年銷售額約4000萬元，2025年上半年銷售額約1.7億元。長期療效優異，第52周時，司普奇拜單抗的EASI-75達標率為92.5%， EASI-90達標率為77.1%。

　　在研管線中，恆瑞醫藥的SHR-1819（600mg Q4W劑量組）、麥濟生物的MG-K10（300mg Q4W劑量組）療效改善情況較優，且給藥間隔較達必妥/康悦達更長（4周給藥一次），有望在提升藥效的同時延長給藥間隔，期待后續III期數據讀出。

4.2 IL-13：展現出長期療效，后續有望成為多抗熱門靶點之一

　　IL-13參與2型炎症反應核心通路。在特應性皮炎患者的皮膚病變部位，IL-13的表達占主導地位。研究結果表明，IL-4在 2 型免疫反應的中樞環節活性更強，而 IL-13 則更多地參與外周組織（即皮膚）的局部炎症反應。研究還顯示，皮膚和血液中 IL-13 的表達水平與AD的嚴重程度相關。

　　分子設計不同、結合域不同，來金珠單抗臨牀改善較曲羅蘆單抗更優。曲羅蘆單抗（Tralokinumab）是一種全人源IGG4抗體，已獲批用於治療成人中重度特應性皮炎（AD）。該抗體可與IL-13結合，並通過IL-4Rα/IL-13Rα1和IL-13Rα2（IL-13Rα2受體的功能目前仍不明確——由於尚未發現該受體的信號基序，其被認為可能是一種「誘餌受體」，通過調控IL-13水平發揮作用）通路抑制IL-13信號傳導。來金珠單抗（Lebrikizumab）與IL-13的結合區域為「非受體結合域」，可阻斷IL-4Rα/IL-13Rα1異二聚體的形成及其下游信號傳導。且該區域與曲羅蘆單抗的結合域不同，差異在於：曲羅蘆單抗可抑制IL-13與IL-13Rα2受體的結合，而來金珠單抗對這一結合過程無影響。這種針對「非受體結合域」的高親和力、高特異性結合，使得Lebrikizumab能高效、精準地阻斷IL-13的功能，同時最大程度地減少脱靶效應或其他不可預見的相互作用。

　　APG777為IL-13單抗，2期臨牀顯示其在維持期8周給藥一次時，16w-EASI-75達67%，IGA0/1達35%，在給藥間隔較長的情況下仍表現出不錯的療效（尤其時EASI-75改善情況）。相比目前IL-4Rα靶點最長給藥間隔4周給藥一次，在給藥間隔上有明顯提升。以現有數據來看，IL-13靶點更有望成為IL-4/IL-13通路中作用半衰期更長的靶點，有望成為更優的長效靶點之一，但仍需更多臨牀數據佐證。

　　4.3 IL-31：止癢效果較好，尼莫利珠單抗已申報瘙癢適應症NDA IL-31主要由Th2細胞產生，嗜鹼性粒細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞及巨噬細胞等亦可產生。IL-31的受體是一種異二聚體，由白細胞介素-31受體α鏈（IL-31Rα）和抑瘤素M受體β鏈（OSMRβ）組成，可在活化的巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）等免疫細胞，以及表皮角質形成細胞和皮膚外周神經細胞上表達。特應性皮炎的發病機制還受到慢性瘙癢-搔抓循環的推動，該過程涉及感覺神經元的參與,而感覺神經元自身便攜帶2型細胞因子的受體。

　　在AD皮損中，IL-31的表達水平顯著上調；而在皮膚感覺神經元胞體所在的背根神經節（DRGs）中，IL-31Rα呈高表達狀態。IL-31可促進背根神經節和皮膚細胞釋放腦源性利鈉肽（BNP），進而調控與瘙癢相關的信號通路。此外，IL-31還能通過調節角質形成細胞的分化、刺激促炎細胞因子的產生，推動Th2相關炎症反應的發生。研究報道向正常小鼠注射IL-31或在IL-31轉基因小鼠中，均可誘導小鼠出現搔抓行為；相反，抗IL-31小鼠抗體則能抑制患有AD樣病變小鼠的搔抓行為。IL-31不僅參與瘙癢的發生，還與表皮增厚、皮膚屏障功能受損及炎性細胞因子的誘導有關。

　　瘙癢已被證明會加重特應性皮炎並對患者的生活質量產生負面影響，包括睡眠不足、抑郁、攻擊性、身體毀容和自殺念頭。因此快速止癢也成為AD患者較為迫切的需求。尼莫利珠單抗2期臨牀數據顯示，在 12 周時，nemolizumab Q4W劑量組與安慰劑相比，瘙癢視覺模擬量表評分（VAS）相對於基線的最小二乘平均百分比變化顯着降低，劑量依賴性降低。且在1周時瘙癢已明顯得到改善。

　　4.4 OX40/OX40L：賽諾菲III期臨牀成功，但療效整體表現一般

　　OX40（CD134）是一種屬於腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族的共刺激分子，表達於T細胞表面，可與樹突狀細胞及其他抗原呈遞細胞表面表達的OX40配體（OX40L，CD252）結合。

　　OX40L/OX40信號軸可在抗原識別和T細胞活化后調控T細胞活性的強度，進而調節致病性T細胞的增殖、擴增與存活，以及細胞因子的釋放。在AD中，OX40L/OX40信號軸可能調控皮膚、病變組織及周圍組織中T細胞的活化程度，以及后續的細胞因子釋放。

　　除了對T細胞產生直接作用外，OX40L/OX40信號軸還能增強OX40L陽性（OX40L ）細胞羣的活性。例如，固有淋巴細胞（ILCs）和肥大細胞會產生包括2型分子在內的炎症細胞因子。通過OX40L向這些細胞傳遞的直接信號，或通過與T細胞相互作用傳遞的間接信號，都可能促進細胞因子的產生。與健康人相比，特應性皮炎（AD）患者皮膚中的ILC2濃度升高，且循環系統中的ILC2水平也更高。OX40L ILC2可能在特應性皮炎（AD）的病理生理過程中發揮作用：一方面通過與OX40陽性T細胞（OX40 T細胞）相互作用，調控后者的擴增與活化；另一方面，它也是2型細胞因子的重要來源。

　　在AD的皮膚病變中，肥大細胞及角質形成細胞等其他細胞可能表達OX40L。來自OX40L的直接信號可能會促進肥大細胞產生更多2型細胞因子，或增強角質形成細胞產生炎症介質的能力。

　　整體來看，amlitelimab三期臨牀數據表現一般，IGA0/1和EASI-75指標在24周時較安慰劑組分別提升約15%、20%，相較於已上市的JAK和IL-4R有明顯差距（非頭對頭比較）。Rocatinlimab 2b期臨牀數據較好，但相較於IL-4R和JAK無顯著提升。

　　4.5 TSLP：作用機制偏上游，AD療效待驗證，目前主攻COPD、哮喘等2型炎症反應

　　胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）是在表皮屏障受損后，由角質形成細胞產生的。它會與一種受體結合，這種受體由白細胞介素-7受體α鏈（IL-7Rα）和胸腺基質淋巴細胞生成素受體（TSLPR）鏈組成。在特應性皮炎AD患者的皮膚上皮細胞中，TSLP的表達水平很高。它能誘導樹突狀細胞（DC）表達OX40L，這種配體又會與初始T細胞上的OX40L受體結合，誘導初始T細胞分化為Th2細胞，進而誘發Th2介導的免疫反應，並誘導IL-4、IL-5、IL-13的產生。此外，IL-4和IL-13還能反過來誘導TSLP的產生。表皮來源的TSLP既是AD炎症反應的啟動因子，也是「特應性進程」（指特應性皮炎患者后續相繼出現過敏性鼻炎、哮喘等其他特應性疾病的過程）的關鍵調控因子。此外，TSLP還能直接作用於一部分TRPA1陽性感覺神經元，引發強烈的瘙癢感。

　　目前臨牀管線中，AZ的特澤利尤單抗AD適應症II期臨牀宣告失敗，試驗組&對照組臨牀改善無統計學差異。博奧信的Bosakitug單抗表現優異，16周EASI-75達標率達94%，但考慮到樣本量較小（n=21），且並未披露安慰劑效應值，TSLP靶點在AD的療效仍有待觀察。

　　4.6 IL-22：Th22通路因子，在研管線較少且臨牀改善相對有限

　　特定的Th2靶向藥物僅能使至多三分之一的患者皮膚症狀達到「清除」狀態。因此，2型免疫阻斷並不能使所有患者的特應性皮炎活動狀態完全逆轉，這提示在相當一部分患者中，除IL-4、IL-13和IL-31外，可能還存在其他致病因素，如以角質形成細胞為作用靶點的細胞因子IL-22等。IL-22主要由輔助性T細胞22（Th22細胞）和肥大細胞產生。IL-22受體主要表達於非造血組織細胞表面，例如角質形成細胞。近期研究表明，在特應性皮炎（AD）患者的皮損中，IL-22的表達水平顯著上調。具體來説，白細胞介素-22的作用主要體現在三個方面：首先，它會上調S100A7、S100A8、S100A9這一組促炎分子的表達；其次，它通過下調與終末分化相關的基因，導致角質形成細胞分化異常並引發棘層肥厚；最后，它會促進胃泌素釋放肽（GRP）的表達——胃泌素釋放肽是一種具有致癢作用的神經肽，與特應性皮炎特徵性的瘙癢症狀密切相關。

　　目前IL-22單抗全球僅2款在研：argenx/Leo的Temtokibart和輝瑞的非扎奴單抗，其中非扎奴單抗已超10年無臨牀推進，Temtokibart在II期臨牀中表現出療效改善，但整體改善幅度不及已上市的度普利尤單抗等，可能提示作為IL-22非主要通路靶點的改善相對有限。

　　4.7 IL-25：SM17止癢效果明顯，但仍需觀察更多樣本量的長期數據

　　IL-25在AD中扮演着「上游警報素」和「免疫放大器」的角色。它由受損的角質形成細胞產生，通過激活ILC2s和Th2細胞，驅動2型免疫反應，導致IL-4、IL-5、IL-13等關鍵致炎因子釋放，參與瘙癢、IgE產生、嗜酸性粒細胞募集及皮膚屏障破壞等多個環節。

　　4.8 IL-33/ST2：在研產品並未展現療效改善，多款管線開發進度停滯

　　IL-33可與 ST2 受體結合；ST2 受體表達於肥大細胞、嗜鹼性粒細胞、Th2 細胞及ILC2s表面。在包括角質形成細胞在內的內皮細胞和上皮細胞中，會產生具有活性的IL-33，該蛋白儲存於細胞核內，當細胞受損時會被釋放出來。在AD 患者的皮損中，IL-33和 ST2 的表達水平均顯著升高。IL-33可推動 ILC2s的活化與增殖，而活化后的 ILC2s 會產生IL-13和胸腺活化調節趨化因子（TARC），進而促進 Th2 細胞向皮損部位遷移。此外，經IL-33刺激的嗜鹼性粒細胞可通過產生IL-4，進一步激活 ILC2s。IL - 33 還會通過下調角質形成細胞中緊密連接蛋白 Claudin-1 的表達，參與表皮屏障功能的破壞。IL-33 還會降低角質形成細胞中絲聚蛋白（FLG）的表達，通過作用於神經加劇瘙癢。

　　目前在研管線中，大多為早期開展管線（基本為2020年開啟的I/II期臨牀但至今無進一步推進），近幾年在AD適應症上無明顯推進。且已有臨牀數據中，多款IL-33/ST2藥物臨牀療效表現不佳，可能提示IL-33 可能不是中度至重度 AD 的關鍵致病驅動因素，針對該靶點的生物製劑可能無法發揮較強的作用。

五、雙抗：近年來逐漸涌現，有望革新AD療法

　　5.1 AD生物製劑控制皮損和快速止癢兩個維度仍有提升空間，雙抗/多抗或成新解題思路

　　對比銀屑病和特應性皮炎，銀屑病目前以IL-17和IL-23單抗用於銀屑病治療16周PASI-75指標已經超90%，相比之下特應性皮炎的生物製劑EASI-75達標率基本在50%~60%左右（未減安慰劑值），JAK抑制劑約70%~80%但其安全性受限，仍有明顯提升空間。但儘管當前仍有多個新興靶點在研，但整體來看，療效較JAK和IL-4R無顯著提升。考慮到AD發病機制的複雜性，越來越多企業將目光投向雙抗/多抗研發，探索不同通路的靶點組合，以達到更好的療效。

　　綜合上述所有生物製劑單靶點療效來看：IL-4Rα和IL-13療效確切且不同分子間療效差異不大，且IL-13已有產品拓展驗證長期療效優異；IL-31整體緩解瘙癢能力較強；TSLP靶點中部分產品也展現出極為優異的療效，因此在雙靶/多靶組合的選擇上，大部分企業以IL-4Rα、IL-13、TSLP、IL-31等為候選靶點，探索雙抗/多抗的快速止癢、改善皮損以及延長給藥間隔的可能性。

　　當前AD研發熱情不減，雙抗研發立項增多，但整體偏早期。根據醫藥魔方數據顯示，截至2025年8月底，目前共35個雙抗在研，其中約60%仍處於臨牀前階段。

　　5.2 全球多款雙抗/多抗已進入臨牀，靶點多集中於IL-4、IL-13、TSLP等

　　IL-13/TSLP雙抗：賽諾菲和康諾亞率先佈局，目前均已進入II期臨牀

　　IL-13/TSLP雙抗能夠同時阻斷IL-13和TSLP這兩條在特應性皮炎病理生理中起關鍵作用的信號通路。IL-13是一種由活化的Th2細胞分泌的免疫調節細胞因子，TSLP是一種上皮源性細胞因子，可直接或間接引發特應性皮炎症狀，如通過激活免疫細胞分泌炎症介質刺激感覺神經元間接引起瘙癢，或直接作用於感覺神經元引發瘙癢。同時抑制這兩條信號通路可能產生協同作用，從而產生更強的療效。

　　賽諾菲Lunsekimig：2024ERS上公佈的體外實驗結果顯示，與單獨靶向TSLP或IL-13相比，Lunsekimig可更有效地抑制胸腺活化調節趨化因子和嗜酸性粒細胞趨化因子的產生。此外，Lunsekimig可顯著降低血漿IL-13和TSLP水平，從而下調相關基因的表達，達到更好的抑制炎症的效果。

　　康諾亞CM512：CM512同時阻斷TSLP和IL-13，從早期抑制炎症級聯反應的啟動，有效減少Th細胞分化和IL-13等細胞因子釋放，同時直接抑制由IL-13驅動的病理症狀，CM512在Fc引入延長半衰期的突變，有望降低患者給藥頻率。全球首款IgG-like長效型TSLPxIL-13雙阻斷劑，同時抑制TSLP誘導的早期炎症，並阻斷IL-13驅動的皮膚和呼吸道病理症狀。CM512人體半衰期70天，有望實現≥3個月給藥間隔，較現有療法降低給藥頻次80%。

　　信達生物IBI3002 (IL-4Rα/TSLP)為全球首創的雙抗分子，具有治療包括哮喘在內的多種炎症性疾病潛力，In vitro顯示比同靶點已上市的單抗更優。

強生ND026：IL-4Ra/IL-31雙抗，從靶點機制來看有望實現短期瘙癢緩解+長期控制。IL-4/IL-13通路的靶向治療AD和其他炎症性疾病已得到充分證實。與目前的AD護理標準相比，將IL-31介導的神經炎症阻斷添加到IL-4/IL-13阻斷抑制Th2驅動的炎症中，可以更快地起效並提高療效，同時方便皮下給藥。該管線由強生公司於2024年5月28日從Numab的股東手中收購其全資子公司Yellow Jersey Therapeutics獲得，總交易金額約為12.5億美元。

　　輝瑞的兩款三抗產品：PF-07275315 靶向 IL-4×IL-13×TSLP，PF-07264660靶向 IL-4×IL-13×IL-33。二者均靶向AD的核心通路IL4/IL-13，通過阻斷它們與 IL - 4Rα 的結合，抑制 Th2 型炎症信號通路和相關免疫細胞的活化，從而減輕皮膚炎症反應；TSLP和IL-33均處於上游，有望快速實現表皮瘙癢緩解並阻斷信號通路的傳遞。

　　雙抗研發熱情不減，后續應關注不同雙抗靶點的療效、半衰期等，並關注潛在的BD預期。由於AD發病機制複雜，不同的靶點在疾病通路中的作用機制不同，因此可能造成不同靶點組合成雙靶后療效和藥物半衰期有明顯差異，由於目前尚無雙抗/多抗數據讀出，建議關注臨牀進度較塊的產品數據讀出情況，並關注可能的BD。

六、相關公司

6.1 康諾亞：深度佈局自免的國內領先者

　　深度佈局自免領域，核心產品司普奇拜單抗單抗已於2024年9月獲批上市，成為國內首款、全球第二款IL-4Rα單抗，此后陸續獲批過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉，目前是全球首個也是唯一一個獲批過敏性鼻炎的IL-4Rα單抗。上市首年（約4個月實際銷售時間）銷售額4000萬元，2025H1銷售額約1.7億元，商業化成績凸顯。

　　積極佈局自免雙抗靶點，針對AD適應症的CM512目前已經處於II期臨牀。CM512為全球首款IgG-like長效型TSLPxIL-13雙阻斷劑，同時抑制TSLP誘導的早期炎症，並阻斷IL-13驅動的皮膚和呼吸道病理症狀，CM512人體半衰期~70天，有望實現≥3個月給藥間隔，較現有療法降低給藥頻次80%。在食蟹猴的13周重複給藥毒性試驗中，每周注射CM512最高劑量150mg/kg，表現出良好耐受性，在食蟹猴藥代動力學試驗中，CM512半衰期較CM310顯著延長。目前產品正處於II期臨牀，后續預計有望數據讀出並存在潛在BD可能。

　　雙抗平臺相對成熟，除自免外仍有多款雙抗產品在研。除CM512外，公司還拓展CM336、CM350等多款雙抗，用於腫瘤研究，此前，公司自研的CLDN18.2單抗授權AZ，自免和腫瘤研發能力均得以驗證。后續隨着已上市產品商業化持續發力，疊加管線后備力量充足，未來發展前景巨大。

6.2 三生國健：聚焦自免賽道，多款產品國內進度領先

　　聚焦自免賽道，目前在研四款核心管線中，608（IL-17A單抗）銀屑病適應症、613（IL-1β單抗）急性痛風性關節炎均已遞交NDA，610（IL-5單抗）、611（IL-4Rα單抗）目前正處於III期臨牀階段；四款核心管線臨牀進度均處國內前列，預計上市后有望憑藉先發優勢快速搶佔市場份額。

　　早研管線加速佈局，TL1A單抗、BCMA單抗目前已進入I期臨牀，國內進度領先，此外還有多款自免早研管線正在探索，后續有望陸續推進臨牀階段。

6.3 荃信生物：廣泛佈局自免管線，積極尋找外部合作助力商業化發展

　　自免管線豐富，QX001S（烏司奴單抗生物類似藥）已獲批上市，QX005N（IL-4R）、QX004N（IL-23p19）、QX008N（TSLP）等多款產品目前正處於II/III期臨牀。此外，公司積極尋找外部合作助力商業化發展，產品銷售有望藉助外部大平臺優勢。多個產品與華東醫藥、翰森製藥、健康元等商業化能力強的夥伴合作，未來產品商業化能力有望得以保障。

　　6.4 智翔金泰：GR1802近日遞交NDA，有望成為國內第三款上市的IL-4Rα單抗

　　GR1802近日遞交中重度AD適應症上市申請，有望成為國內第三款獲批上市的IL-4Rα單抗。II期臨牀數據表現優異，后續有望佔據先發優勢快速搶佔市場。

　　6.5 信達生物：IL-4Rα/TSLP雙抗進度靠前，關注潛在BD進展

　　IBI3002具有高效的IL-4Rα和TSLP共同阻斷功能。體外功能學實驗顯示比同靶點的已上市單克隆抗體更優。通過同時靶向IL-4Rα和TSLP，IBI3002具有抑制2型和非2型炎症的潛力，在抑制2型炎症方面具有潛在的協同作用，有望在治療2型炎症性疾病中展現優效性。目前IBI3002正出於I期臨牀，全球進度領先，關注潛在BD進展。

6.6 諾誠健華：小分子TYK2療效優異，有望成為小分子藥物新選擇

　　自免管線中，公司目前擁有ICP-332和ICP-488兩款差異化的TYK2抑制劑，針對特應性皮炎、銀屑病等適應症，其中ICP-332已展現同類最佳潛力，可以實現快速止癢，III期正在臨牀入組中；此外，白癜風適應症II/III期仍在加速推進，結節性癢疹全球I期也有望快速啟動。ICP-332臨牀進度領先，全球合作潛力巨大。

七、風險提示

研發失敗風險

　　創新葯研發具備一定的研發失敗風險，新興靶點因為此前並未成藥，可能存在臨牀療效不及預期、安全性不及預期的情況，可能導致研發失敗風險。

臨牀進度不及預期風險

　　創新葯臨牀試驗的完成進度取決於研究中心的篩選、倫理審查、遺傳資源的審查、研究中心的啟動、受試者的招募、臨牀方案的執行、統計分析、與監管機構溝通等各階段相關事項的進展，任何政策的變動、臨牀方案的調整、臨牀合作機構的調整等都可能對在研產品臨牀試驗的如期完成造成不利影響。

產品商業化不及預期風險

　　創新葯物研發成功后，需要經歷市場開拓及學術推廣等過程才能實現最終的產品上市銷售。此外，從藥品獲批上市到銷售放量，需要經過醫院招標、醫保準入等一系列環節。若公司銷售團隊的市場推廣能力不達預期，未來獲准上市的藥物未能在醫生、患者、醫院或醫療領域其他各方取得市場認可，將對實現產品商業化並獲得經濟效益造成不利影響。