又一個自免大藍海要破冰了

（來源：氨基觀察）

8月以來，全球乾燥綜合徵治療領域的創新葯研發迎來密集里程碑事件。

先是8月11日，諾華宣佈其研發的  Ianalumab在治療活動性乾燥綜合徵的兩項3期臨牀試驗（NEPTUNUS-1與NEPTUNUS-2）中取得成功，並計劃於近期遞交新葯上市申請；

緊接着在8月13日，榮昌生物的泰它西普也緊隨其后3期臨牀試驗成功，並於9月在國內遞交上市申請，有望成為全球首款獲批用於乾燥綜合徵治療的藥物。

種種跡象表明，乾燥綜合徵這一自身免疫疾病領域的大藍海，即將迎來破冰的關鍵節點。

/ 01 /自免大藍海

乾燥綜合徵，無疑是自身免疫疾病領域當之無愧的「大藍海」。

首先，其患病羣體規模廣泛。乾燥綜合徵（）是風濕免疫科臨牀中最常見的系統性自身免疫病之一。我國的發病率為（6~12）/10萬人，患病率達16~339/10萬人，據此推算，國內目前乾燥綜合徵患者基數已超450萬。

其次，治療需求相對明確。乾燥綜合徵以「乾澀」為起始症狀，疾病前期主要表現爲唾液腺、淚腺分泌功能受損，具體症狀為眼部或口鼻乾澀；但隨着病情持續發展，后期會累及多臟器、多系統，出現全身症狀，嚴重時甚至可能併發淋巴瘤，疾病進展后果不容小覷，這也對應了明確的治療需求。

但遺憾的是，當前乾燥綜合徵的治療選擇極為有限。

乾燥綜合徵通常分為原發性乾燥綜合徵（pSS）和繼發性乾燥綜合徵（sSS），目前相關藥物研發主要集中於原發性乾燥綜合徵（pSS）領域。

從現有用藥來看，説明書明確標註乾燥綜合徵適應症的藥物十分匱乏，且多為治標不治本之策。截至目前，FDA尚未批准任何一款針對乾燥綜合徵的創新療法；在國內，説明書明確適用於乾燥綜合徵的藥物也僅有三類：眼部對症治療藥物、促進腺體分泌的藥物（如毛果芸香鹼、環戊硫酮/茴三硫），以及可用於治療全身症狀及系統受累的重組人白細胞介素2。

臨牀實踐中，乾燥綜合徵的超説明書用藥現象普遍存在，但所用藥物也多為傳統藥物，療效有限。

這一現狀更凸顯了研發乾燥綜合徵新療法的迫切性，也對應了能夠率先突圍藥物的想象空間。

/ 02 /率先突圍的路徑

長期以來，B細胞一直被視為乾燥綜合徵干預的關鍵靶點。

在原發性乾燥綜合徵的發病過程中，B細胞可分泌促炎性細胞因子，並向T細胞呈遞抗原。PSS  患者的腺體組織中會出現三級淋巴結構或異位生發中心樣結構，這些結構會促進自身免疫反應，破壞腺體組織；此外，PSS患者在自身免疫性B細胞發生多克隆活化后，還可能進一步發展爲淋巴瘤。

而諾華與榮昌生物在該領域的突破，均印證了這一靶點的重要性。

諾華的  Ianalumab是一款靶向B淋巴細胞活化因子受體（BAFF-R）的單克隆抗體。BAFF-R  作為B細胞表面的受體，與B細胞活化因子（BAFF）結合后，會啟動非經典 NF-B2及 PI3K/AKT等信號通路，這些通路對B細胞的分化、成熟與存活至關重要。而 Ianalumab 可通過與BAFF受體結合，抑制B細胞的激活與存活。

其在乾燥綜合徵治療中的對症潛力已得到確切驗證。目前，NEPTUNUS-1與  NEPTUNUS-2兩項3期臨牀試驗的詳細數據尚未公佈，但此前的2期臨牀試驗數據顯示，所有Ianalumab 組患者的ESSDAI評分均較基線有所下降。

ESSDAI 評分是評估乾燥綜合徵疾病活動度的重要指標，由多項評估要素構成，該試驗中入組患者的 ESSDAI平均分為15.48±9.16分；其中，2期臨牀試驗中，300mg劑量組（3期劑量）的改善最為顯著，經安慰劑校正后的最小二乘均值變化為-1.92（p=0.092）。

與 Ianalumab類似，榮昌生物的泰它西普也是一款靶向B細胞的藥物。作為雙靶向融合蛋白，它能夠同時靶向B細胞刺激因子（BLyS）與增殖誘導配體（APRIL），而BLyS與APRIL、均為調控B細胞功能的關鍵因子。

目前，泰它西普的3期臨牀試驗數據同樣尚未公佈，但2期臨牀試驗數據顯示，經安慰劑調整的最小二乘法分析結果表明，泰它西普160mg組患者在治療第24周時，ESSDAI評分較基線的變化值為-4.3。

在2期臨牀試驗中，泰它西普也已展現出優異的療效與良好的安全性，因此在《B細胞靶向藥物治療風濕免疫病中國專家共識（2024版）》中，該藥被直接推薦用於乾燥綜合徵的治療，成為該共識中唯一一個適應證/應用指徵明確包含乾燥綜合徵的B細胞靶向藥物。

未來，Ianalumab與泰它西普均會陸續公佈3期臨牀試驗數據，最終臨牀性能也將全面呈現。但無論如何，靶向B細胞無疑是當前乾燥綜合徵治療領域極具關注價值的方向。

/ 03 /期待進一步爆發

接下來，乾燥綜合徵領域顯然值得期待。

押注這一領域的藥企不在少數，作用機制也各不相同。

JAK抑制劑方面，包括filgotinib、託法替布、巴瑞替尼等，可通過抑制JAK-STAT信號通路減少干擾素的產生。在原發性乾燥綜合徵的相關試驗中，filgotinib在部分患者中顯示出ESSDAI的改善趨勢，託法替布和巴瑞替尼的試驗目前正在進行中。

TYK2抑制劑方面，如氘可來昔替尼，可通過抑制TYK2減少干擾素的產生，同時還可影響IL-23和IL-12信號通路。氘可來昔替尼在系統性紅斑狼瘡的2期試驗中顯示出對干擾素和B細胞通路的抑制作用，以及臨牀症狀的改善，目前其用於治療pSS的試驗也正在進行中。

這也意味着，從「破冰」到療效的逐步提升，是可以預見的。

如果Ianalumab與泰它西普相繼獲批並開始商業化，其超預期的市場表現將進一步吸引更多藥企入局，正如當前MASH領域所展現的那樣。

可以預見，未來乾燥綜合徵領域有望催生新一代「藥王」。