癌症還會「綁架」機體的神經系統？！Nature｜癌細胞能夠主動損害機體周圍神經，引發慢性炎症，進而誘導免疫系統「叛變」

（來源：生物谷（維權））

轉自：生物谷

你是否能想象，癌症這一無情的病魔，不僅無情地侵蝕人體器官，還能狡黠地「操控」神經系統，進而使免疫治療這一抗癌利器失去效力？這並非科幻小説中的情節，而是一項前沿科學研究揭示的驚人事實。

近日，發表於國際頂尖雜誌《Nature》上，題為 「Cancer-induced nerve injury promotes resistance to anti-PD-1 therapy」 的研究報告，由德克薩斯大學 MD 安德森癌症研究中心等全球 30 多家頂尖機構攜手合作完成，為我們揭開了全新的抗癌耐藥機制 ——癌細胞能夠主動損害機體周圍神經，引發慢性炎症，進而誘導免疫系統 「叛變」，最終致使免疫治療宣告失敗。這項意義非凡的研究，不但精準闡釋了部分患者對 PD-1 抑制劑治療無反應的深層原因，更為逆轉耐藥提供了一系列創新策略。

一、神經受傷，免疫治療就「失靈」？

研究人員最初將目光聚焦於「神經周圍侵犯」（PNI，Perineural Invasion）這一現象。早在多年前，臨牀醫生便已察覺，當癌細胞包繞或侵入神經時，患者的預后往往不容樂觀，尤其是在皮膚鱗癌、黑色素瘤、胃癌等多種癌症類型中，PNI 更是作為顯著的 「不良預后指標」 頻繁出現。然而，長久以來，神經遭受癌細胞侵犯后究竟發生了何種變化，始終是未解之謎。

通過對 56 名接受 PD-1 抑制劑治療的皮膚癌患者展開深入分析，研究人員驚異地發現，在治療無響應的患者羣體中，高達 50% 存在 PNI 現象；而在治療有響應的患者里，這一比例僅為 15%。這一數據清晰表明，神經被侵犯的患者，對免疫治療產生耐藥性的可能性顯著增加。進一步深入探究后，研究者們發現，這些受侵犯的神經呈現出「受傷狀態」，它們會大量高表達 ATF3 等損傷標誌物，彷彿在絕望地發出「SOS」求救信號。由此可見，神經損傷與機體對抗 PD-1 療法的耐受性之間，存在着直接且緊密的關聯。

神經損傷或與機體對抗PD-1療法的耐受性直接相關

二、癌細胞如何處心積慮地 「攻擊」 神經？

爲了精準模擬癌細胞侵犯神經的全過程，科學家們在顯微鏡下對癌細胞與神經的互動進行了實時細緻的觀察。結果令人大為震驚，癌細胞不僅會迅速貼近神經，還會如同飢餓的老鼠啃咬電線一般，直接「啃食」神經外層至關重要的髓鞘。髓鞘作為神經的 「絕緣保護皮」，一旦遭到破壞，神經信號的傳遞便會大幅變慢，甚至完全中斷。研究人員通過嚴謹的電生理實驗有力證實，腫瘤周圍的神經確實出現了嚴重的 「信號故障」。

不過，受傷的神經並不會消極地 「坐以待斃」。它們會立即啟動自身的自我修復程序，同時釋放出 IL-6 和干擾素等炎症因子，急切地召喚免疫細胞前來救援。這本是機體正常的自我修復反應，然而在腫瘤這一特殊環境中，這一反應卻被癌細胞巧妙地 「利用」，成爲了癌細胞進一步作惡的 「幫兇」。

三、慢性炎症：免疫系統的「特洛伊木馬」

隨着腫瘤不斷生長擴大，越來越多的神經遭到侵犯，炎症反應也逐漸從最初的「急性修復」模式，悄然轉變為「慢性破壞」模式。在這一過程中，大量的免疫抑制細胞，如 M2 型巨噬細胞、耗竭性 T 細胞等，會被源源不斷地招募到腫瘤周圍。令人遺憾的是，這些免疫細胞不但不會對癌細胞發起攻擊，反而會「勸退」那些本應發揮抗癌作用的免疫細胞。這一過程就如同一場精心策劃的 「特洛伊木馬」 行動，神經發出的求救信號，竟被癌細胞惡意篡改成了 「召集免疫抑制部隊」 的指令。

研究人員藉助先進的空間轉錄組學技術，直觀清晰地展示了這種「神經 - 免疫共謀」現象。在神經受傷的區域，免疫抑制標誌物顯著升高，更為糟糕的是，這種抑制狀態會迅速擴散至整個腫瘤微環境，使得腫瘤得以在免疫逃逸的道路上越走越遠。

四、逆轉耐藥：從「斷神經」到「阻斷信號」

令人振奮的是，研究人員並未僅僅滿足於機制的闡釋，而是進一步勇敢地探索逆轉耐藥的有效方法。他們嘗試了多種極具創新性的策略：

1. 手術切斷神經（去神經術）：這一策略旨在從物理層面阻止癌細胞繼續 「騷擾」 神經，切斷癌細胞與神經之間的不良聯繫，從而為后續治療創造有利條件。

2. 基因敲除 ATF3：通過精準的基因編輯技術，使神經無法發出損傷信號，從根源上阻斷癌細胞利用神經損傷信號作惡的途徑。

3. 阻斷 IL-6 或干擾素受體：通過藥物干預，切斷炎症信號的傳遞路徑，阻止免疫抑制細胞被大量招募，進而恢復腫瘤微環境中的免疫平衡。

令人驚喜的是，這些策略均取得了一致的積極結果：只要成功中斷 「神經損傷 - 炎症」 這條關鍵通路，就能顯著恢復 PD-1 抑制劑的治療療效。特別是在動物模型實驗中，聯合使用抗 PD-1 + 抗 IL-6R 抗體，能夠顯著抑制腫瘤的生長，為癌症治療帶來了新的希望曙光。

五、啟示與展望

這項研究不僅揭示了一種全新的耐藥機制，更開闢了一個新興領域：「癌症神經免疫學」（Cancer Neuroscience）；它提醒我們，癌症不是一個孤立的「腫塊」，而是一個系統性疾病，能操控人體的神經網絡和免疫系統。

未來研究人員還將進一步研究檢測神經損傷標誌物（比如ATF3）來預測免疫治療響應，同時開發針對神經-免疫軸的新型藥物並結合神經調節與免疫治療來實現「雙通路」抗癌。這項研究告訴我們，抗癌之戰遠不止「細胞打細胞」那麼簡單，其涉及神經、免疫、炎症等多重網絡，更像是一場「信息戰」。

參考文獻：

Baruch, E.N., Gleber-Netto, F.O., Nagarajan, P. et al. Cancer-induced nerve injury promotes resistance to anti-PD-1 therapy. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09370-8