賽諾菲一小步，自免BTK抑制劑一大步

（來源：氨基觀察）

BTK抑制劑的故事，正翻開新的一章

過去十年，伊布替尼、澤布替尼等憑藉對B細胞通路的精準阻斷，徹底改變了CLL、MCL等血液瘤的治療格局，創造了百億美元的龐大市場。

然而，隨着血液瘤適應症藥品日漸飽和，同類化產品競爭進入紅海，差異化空間有限，藥企們開始着眼為BTK抑制劑尋找新的增長點。

由於BTK抑制劑在B細胞調控機制上的成功經驗，為其切入自免賽道提供了科學依據，加之巨大的市場前景，海內外藥企開始紛紛加碼。

其中，賽諾菲雖不是最早佈局的，但其BTK抑制劑Rilzabrutinib卻后來居上，累計獲得FDA四次孤兒藥資格認定，8月底更是率先破局，獲得FDA批准正式用於原發免疫性血小板減少症（ITP），成為全球首個在自免領域獲批的BTK抑制劑。

與此同時，諾華、羅氏、艾伯維等巨頭的BTK抑制劑正在多發性硬化症（MS）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕關節炎（RA）等自免適應症上全面推進。國內藥企同樣不甘落后。最新數據顯示，目前全球約有50款在研BTK抑制劑，其中超過三分之一來自中國企業，涵蓋MS、SLE、RA、ITP等多個熱門適應症，且已進入中后線臨牀階段。

顯然，BTK抑制劑的新一輪全球競爭正在拉開帷幕，中國力量仍是不可忽視的存在。

/ 01 /賽諾菲的一小步

Rilzabrutinib的獲批，對於賽諾菲來説，總算踏出了成功的一小步。

作為自免領域進展最快的BTK抑制劑，Rilzabrutinib在中國及歐洲完成多種適應症的臨牀研究。此次正式獲批的ITP，只是其中的一個適應症。

並且，從規模來説，ITP並不算最突出的。其發病機制是B細胞產生自身抗體，攻擊並破壞血小板，從而可能導致ITP患者出血、瘀傷和慢性疲勞，且出血量比非ITP患者更多。

據統計美國約有10萬名成人患有ITP，而Rilzabrutinib此次獲批針對既往療法無反應的持續性或慢性ITP患者。賽諾菲估計，約有25000名患者將受益於Rilzabrutinib。

當然，由於臨牀價值高，Rilzabrutinib的首個適應症也不容小覷。

作為一種「難以治療的不可預測性疾病」，長期以來，ITP的治療依賴糖皮質激素、免疫抑制劑或TPO受體激動劑。然而，這些方案通常只能短期奏效，不少患者反覆復發，且長期用藥副作用顯著，臨牀上一直缺乏既安全又能長期穩定控制病情的藥物。

而Rilzabrutinib具有靶向B細胞和巨噬細胞的雙重作用，既能減少抗體的產生，又可抑制巨噬細胞對血小板的破壞。同時Rilzabrutinib還展現出較低的脱靶相關不良反應，在療效與安全性之間取得更好的平衡。

此次獲批基於LUNA 3期臨牀試驗中的結果：Rilzabrutinib組86名患者（65%）達到了血小板應答反應，31名患者達到了設計要求的治療終點（安慰劑為0）。並且，其良好的安全性及持續改善患者治療結局的表現，明顯優於傳統治療方案。

隨着全球ITP患者人數逐年上升，市場對更有效治療方案的需求還在持續擴大，Rilzabrutinib該適應症的商業價值或許也會不斷水漲船高。

/ 02 /BTK抑制劑的一大步

雖然Rilzabrutinib獲批看似賽諾菲的一小步，但從BTK抑制劑跨界自免領域的角度出發，這無疑是一大步。

過去，雖然不管是從機制延續性，還是從市場需求來看，自免都是BTK抑制劑跨界的「最優選」，但臨牀上卻坎坷不斷。

安全性問題是第一道「關卡」。

在血液瘤治療中，BTK抑制劑的不良事件如出血、感染和心血管事件，尚可通過密切監測管理，但自免患者的用藥周期往往長達數年甚至數十年，任何微小的不良反應都可能在長期用藥過程中被放大，對患者健康造成潛移默化的威脅。

此前賽諾菲重金押注的另一款BTK抑制劑Tolebrutinib，就因肝毒性問題被迫暫停臨牀，而即便是已經獲批的Rilzabrutinib，FDA仍要求其上市后開展長期安全性監測，重點關注肝腎功能及感染風險。

類似的安全性挑戰也出現在其他公司身上，比如默沙東的Evorbrutinib在MS的關鍵臨牀中因為肝毒性被FDA叫停，GeneTech的Fenebrutinib也在MS 2期臨牀中同樣發現肝損傷風險而暫停試驗。

值得一提的是，Evorbrutinib是第一款證明可以減少MS患者神經損傷和炎症相關的BTK抑制劑，其研發受阻的情況，更凸顯了自免領域要平衡安全性與療效的難度。

療效邊界的不確定性，則是第二重挑戰。

並非所有自免疾病都高度依賴BTK通路。除了B細胞，T細胞、DC細胞、巨噬細胞等也在自免疾病發生發展中扮演關鍵角色。

BTK抑制劑在T細胞或髓系細胞主導的炎症反應中效果有限。比如，在SLE的早期臨牀嘗試中，Fenebrutinib的2期研究因主要療效終點未能達標而暫停。這也反映出該病涉及多條免疫信號通路，單靠抑制B細胞活化難以全面改善病情。

RA也是類似情況，禮來收購的口服型BTK抑制劑Poseltinib在臨牀前模型中效果優異，但在中重度RA患者的2期臨牀中，由於未能顯示顯著療效而被迫終止。

更棘手的是，即便B細胞活化為主要特徵的乾燥綜合徵（PSS），也有藥物折戟。典型如BMS的BMS-986142在PSS的2期臨牀中，因療效不足而早早叫停。

由於失敗重重，在很長一段時間里，BTK抑制劑在自免領域到底行不行，也一直是行業內爭議的焦點。

然而，隨着Rilzabrutinib在ITP等B細胞主導疾病中展現出明確療效，並獲批上市，這種爭議正逐步被打破。

與此同時，Rilzabrutinib的下一步市場滲透也隨着臨牀探索展開，自身免疫性溶血性貧血（wAIHA）、IGG4相關疾病（IgG4-RD）、慢性自發性蕁麻疹（CSU）已先后獲得FDA孤兒藥資質，未來其適應症擴展，值得期待。

/ 03 /開啟新大陸之后

當然，現在並不是終點。

對於BTK抑制劑這一后來者來説，自免領域早已強敵林立，需要面臨多靶點、多適應症的激烈競爭，這也對競爭力提出了更高的要求。

今年3月10日，諾華正式啟動Remibrutinib對比度普利尤單抗治療CSU的頭對頭3期研究（RECLAIM）。這也預示了，在日益激烈的自免領域，BTK抑制劑需要在與當前市場中的強者，正面對壘中獲勝，才能擁有更大的競爭力。

這背后，可能需要從多個維度進行考量。

其中，分子設計上的差異化是關鍵因素。如今的BTK抑制劑研發已推進至第三代，其設計核心是提升選擇性、降低長期毒性，以適應自免患者長期用藥的需求。

比如，雲頂新耀的EVER001是一款共價可逆型BTK抑制劑，相比傳統共價不可逆型藥物，具有較好的選擇性、較強的靶點結合能力、以及較少的脱靶毒性，對包括原發性膜性腎病在內的多種自身免疫性腎病治療的巨大潛力。

在早期臨牀中，EVER001也顯示出良好的療效和安全性，為BTK抑制劑在慢性自免病中的長期用藥提供了新的可能性。

而在藥物穩定性上，BMS研發的小分子共價BTK抑制劑Branebrutinib以二甲基吲哚甲酰胺為核心，在C5位引入氟原子，並搭配特定連接體，實現BTK高親和力設計。這種設計兼顧藥效與安全，實現低劑量、高BTK佔有率。目前BMS正推進其在SLE、PSS的2期研究。

此外，適應症的精準定位也是BTK抑制劑能否突圍的核心。這一點可以從Rilzabrutinib早期開發路徑中得到印證。

其首個適應症天皰瘡的3期PEGASUS試驗，因未達終點而被叫停。但賽諾菲並沒有放棄，而是將研發重點聚焦於與BTK通路高度相關的疾病類型，從而最大限度發揮藥物療效，並通過多線佈局逐步收穫IPT適應症及多項FDA孤兒藥認定資格。

Rilzabrutinib的例子也間接提醒行業，BTK抑制劑不能簡單的「廣撒網」，必須精準定位適合的疾病類型。

這種精準分型趨勢，也正在幫助藥企逐漸釐清BTK抑制劑在自免領域的真正價值邊界。

羅氏開發的Fenebrutinib也是一種可逆型BTK抑制劑，不同的是，Fenebrutinib具有較高的腦穿透性，因此其正專注於MS這一中樞神經系統自免疾病。在復發型MS患者的臨牀研究顯示，Fenebrutinib顯著降低複發率，並在延緩殘疾進展方面展現潛力。

賽諾菲的Tolebrutinib同樣瞄準MS，相比之下，其IC50濃度更低，同劑量下血漿濃度更高。最新的3期研究中，Tolebrutinib在非複發性繼發進展型MS患者中殘疾進展延緩31%，進一步證實了BTK抑制劑在中樞神經系統自免疾病中的可行性。

而在RA等大病種中，BTK抑制劑還可以通過聯合治療提升療效。比如，將BTK抑制劑與TNF抑制劑或IL通路抑制劑聯合使用，不僅能增強抗炎效果，還能在保證療效的前提下減少單一藥物劑量，從而降低副作用，更符合自免患者長期用藥的安全性需求。

綜上，BTK抑制劑要想在自免領域大獲成功，不能依賴單一優勢，而是需要分子機制創新、精準適應症選擇與差異化策略的綜合作用。

Rilzabrutinib的獲批正式為BTK抑制劑跨界自免打下信心，也讓資本重新審視BTK抑制劑更多的可能與潛力。

正如前文所説，在這場新的全球競速中，國產力量也同樣正加速跟進。未來，這些探索者能否帶領能否BTK抑制劑複製在血液瘤領域的輝煌，仍需時間驗證。