III期臨牀贏了，股價卻暴跌？賽諾菲OX40的魔幻時刻

（來源：求實藥社）

又一項針對自免炎症的單抗三期臨牀成功了。賽諾菲今日宣佈消息，其靶向OX40L（OX40配體）的全人源非T細胞耗竭性單克隆抗體——Amlitelimab針對特異性皮炎的三期臨牀獲得成功。這是繼安進OX40單抗成功后又第二個在自免領域獲得成功的OX40靶點藥物。

那麼現在問題來了，既然明明三期臨牀成功了，為什麼賽諾菲的股價在盤前還會迎來暴跌？恐怕問題沒有這麼簡單。

這場特異性皮炎市場的廝殺，恐怕還沒這麼快見分曉。

01

Amlitelimab本身與特異性皮炎市場

特應性皮炎 (AD) 是一種複發性、慢性、非感染性炎症性皮膚病，其特徵是皮膚持續瘙癢。其臨牀表現多樣，發病機制涉及無數相互重疊的因素，包括表皮基因突變、皮膚屏障功能障礙、免疫紊亂、脂質成分變化和微生物失衡。根據grand view research的諮詢報告，2024 年全球特應性皮炎藥物市場規模估計為176.4億美元，預計到2030年將達到298.8億美元，2025年至2030年的複合年增長率為9.02%。此外，毫無疑問的是，主導特異性皮炎的市場是北美市場，2024年北美特應性皮炎藥物市場佔有45.12%的份額。

且毫無疑問的是，度普利尤單抗目前是特異性皮炎適應症的主導藥物，這款靶向IL-4Rα的單抗，是近十年內自免領域銷售的神話。2017年上市以來累積銷售額約為576.92億美元（截至2025年H1銷售額）。

而似乎我們如果要搶佔度普利尤單抗的市場，首先要拿出療效的硬實力來，那麼Amlitelimab該藥物臨牀療效如何呢？

在臨牀2b期——STREAM-AD試驗當中，其主要療效終點是EASI從基線到第16周的變化百分比。關鍵次要療效終點包括EASI從基線到第24周的變化百分比；第16和第24周的 EASI-75反應的比例。還有IGA評分的變化程度。這里科普一個概念，IGA是評估特應性皮炎嚴重程度的重要指標，通常分為0-4分：隨着分數遞增代表皮損嚴重程度，IGA達到0/1分證明治療成功。

最后結果方面，最大劑量組即500mg負荷劑量（LD）＋250mg劑量組16周的EASI變化百分比為61.5%，而250mg即兩組的第6周EASI變化百分比為56.8%，安慰劑組變化為29.4%。次要終點方面，第16周EASI-75應答者數量普遍都在40%左右，安慰劑組應答者數量為11.4%。最大劑量組下，第16周IGA 0/1應答者數量為22.1%，250mg組為14.1%，而安慰劑組為5.1%。

我們再看三期臨牀數據。對於美國及美國參考國家，其主要終點為vIGA-AD評分為0或1且較基線評分下降≥2分的患者比例。對於日本及歐盟，除了vGIA-AD評分0或1比例為，還包括EASI-75（EASI改善75分的比例）的比例。

我們這里直接看treatment policy組，即療效組。在每12周（3個月）給一次藥的亞組中，反而療效更好，vIGA-AD 0/1達到了29.1%，EASI-75達到了50.3%，而安慰劑組分別為10.5%和27.6%。Q4W亞組的vIGA-AD 0/1比例減去安慰劑的比例為16%，而Q12W亞組這個數字為18.6%。EASI-75方面，Q4W亞組減去安慰劑后的數字為19.4%，而Q12W亞組為22.7%。

（圖片來源：賽諾菲官網）

臨牀三期大概是這麼個情況，但乾巴巴的數據或許看着不直觀，我們和其它藥物的數據進行對比。

02

橫向對比

我們橫向來對比安進的Rocatinlimab，它的ROCKET-IGNITE臨牀試驗的主要終點和Amlitelimab三期臨牀類似：1）患者達到經驗證的研究者總體評估（vIGA-AD）評分為0（清除）或1（幾乎清除）且較基線至少降低2分的比例，2）濕疹面積和嚴重程度指數評分（EASI）至少降低75%的患者比例。

數據呈現方面：

在第24周，高劑量組42.3%的患者的濕疹面積和嚴重程度指數評分較基線下降≥75%（EASI-75），與安慰劑組相比差異為29.5%（p < 0.001）。在較低劑量組中，36.3%的患者達到了EASI-75，與安慰劑相比差異為23.4%（p < 0.001）。

在高劑量組中，23.6%的患者在第24周時達到了經驗證的研究者特應性皮炎總體評估 vIGA-AD0/1，且較基線下降≥2分（vIGA-AD 0/1），與安慰劑組相比差異為14.9% (p < 0.001)。在低劑量組中，19.1%的患者達到了此終點，與安慰劑組相比差異為10.3% (p = 0.002)。

那麼比較下來，數據各有千秋，賽諾菲的Amlitelimab在vIGA-AD 0/1這個指標上，減去安慰劑后的療效更好：18.6% VS 14.9%，而在EASI-75這個指標上，安進的Rocatinlimab效果更好29.5% VS 22.7%。

情況大致如此，如果只看治療組的話，療效是各有千秋的狀態。但是有一點我們需要注意，那就是安進的藥物似乎是整個ITT人羣，而賽諾菲的藥物我們剛纔解説的結果里，只包括有效的治療人羣（treatment policy），但其實ITT人羣中分為treatment policy組和Non-responder imputation組，后者的話是在臨牀試驗過程中無應答時，給用了別的藥，這部分患者可沒有計入我們剛纔的結果比較中。因此，二者的廝殺還真不好説誰更強。

但是有一點筆者可以肯定，二者應該都不如度普利尤單抗。關於度普利尤單抗的結果全在這張圖里了，SOLO1和SOLO2是兩個三期臨牀，二者設計相同，然后都是三個亞組，分別是安慰劑組，一周一次給藥組和兩周一次給藥組。度普利尤單抗IGA0/1的比例上，減去安慰劑組效應后，比例達到了28%，而EASI075的比例上，減去安慰劑組效應后，達到了36%。

（圖片來源：

Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis）

那現在看到這個，恐怕賽諾菲的大跌也不奇怪了，畢竟這個數據，確實沒有辦法和度普利尤單抗去競爭，去爭奪市場。不過賽諾菲的Amlitelimab也有它的優勢：它能夠三個月一次給藥，一年僅僅只打四次針，這比度普利尤單抗的便捷性要好很多。

這恐怕也是現在唯一的優勢了。OX40這個靶點用在自免上，單抗方面想和IL-4R單抗搶市場，懸。

03

還在努力

現在OX40單抗看起來是有些難打過度普利尤單抗了。但是還有下一代藥物在努力。

有一個差異化的點在於開發特異性皮炎藥物的過程中需要兼顧瘙癢問題，而著名的瘙癢介質之一是IL-31，它由Th2細胞產生。研究表明，AD患者受損皮膚中IL-31水平升高。此外，IL-31的瘙癢作用已在動物模型上得到證實。Yellow Jersey Therapeutics這家biotech的思路是在IL-4R單抗的基礎上進行升級，開發了IL-4R×IL-31雙抗。其結構如圖所示，IL-31陰斷通過影響巨噬細胞和角質細胞防止炎症反應，並通過直接作用於感覺神經來抑制瘙癢，這是阻止皮膚屏障損傷反饋循環的關鍵因素。

目前，該公司已經被強生以12.5億美元現金收購。

而國內還有一條值得期待的管線——康諾亞的CM512，CM512是全球首個同時靶向TSLP和IL-13的雙特異性抗體，直擊AD核心發病機制：阻斷TSLP可以抑制Th2型免疫反應，減少IL-4、IL-5等炎症因子釋放；中和IL-13可以修復皮膚屏障蛋白（如絲聚蛋白），阻止過敏原滲透；雙通路抑制的協同效應使得炎症控制率提升40%，尤其對頑固性頭面部皮損效果顯著。

當然，還有另外的路線，在OX40的基礎上做雙抗，典型的是賽諾菲。它的雙抗——SAR443726靶向OX40和IL-13兩個靶點。不過查閲賽諾菲官網，這條管線好像被賽諾菲移除。目前賽諾菲在AD上做的雙抗也是IL-13×TSLP雙抗。

結語：至少從目前來看,度普利尤單抗還是一等一的帶頭大哥，這個地位在單抗時代已經比較難撼動了，接下來就看雙抗時代，各自的表演了。

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