創新療法海外專利解讀

（來源：紀要頭等座）

1、化合物專利到期后的市場獨佔期

化合物與二級專利分析：化合物專利默認保護期為20年，可能有特殊情況延長。因申請時間早，部分藥物申請10-15年后才上市，導致上市后保護期短。跨國企業常申請二級專利延長市場獨佔期，包括晶型專利（化藥分子多以結晶形式存在，難繞開，能阻擋仿製藥）、製劑專利（生物藥與化藥均有）、工藝方法與中間體專利（保護生產方法，有地域性，如印度可能無工藝專利）、治療方法與藥用用途專利（如新適應症）。不同二級專利規避難度不同，晶型專利難繞開，工藝專利可在無專利地區規避，仿製藥也可開發新技術規避部分二級專利。

新適應症專利與市場影響：新適應症專利可基於臨牀數據產生，包括新適應症（如原治結直腸癌藥物用於乳腺癌或肺癌）、新適用人羣（特定生物指標限定亞羣）、新給藥方案（如靜脈注射改皮下注射）。仿製藥可刪減説明書中受專利保護的適應症規避侵權，但會縮小目標患者羣體。如原研藥乳腺癌適應症有專利，仿製藥上市可保留無專利的結直腸癌適應症並刪除乳腺癌適應症，市場覆蓋人羣減少。超適應症用藥受藥事法嚴格限制（中美均如此），原研藥可通過專利保護保留部分市場，收益延長程度取決於適應症市場規模。

實驗數據保護（數據獨佔保護）制度：數據獨佔保護是一種非專利壁壘，限制仿製藥依賴原研藥的臨牀/臨牀前實驗數據申報上市。各國數據獨佔保護期限不同：美國化藥保護5年、生物藥保護12年；新適應症額外延長3年，兒科/孤兒藥等特殊領域額外延長1-3年。歐盟新葯統一保護10年，新適應症額外延長1年。中國草案規定最長保護6年。數據獨佔保護獨立於專利，是補充市場獨佔期的重要壁壘。企業通常以LOE（喪失獨佔期時間）進行商業規劃，LOE可能基於化合物專利、數據獨佔保護或二級專利，具體因藥品而異，部分企業會公開披露獨佔期信息。

2、小核酸及遞送系統專利分析

LNP遞送系統專利：LNP遞送系統主流為四組分結構，含陽離子、中性、修飾脂質和膽固醇，繞不開Arbutus平臺專利。該專利族在多國獲授權，2029年4月到期。使用該結構的公司需向Arbutus繳專利費，許可費依用途協商。除大平臺專利外，還有針對具體組分的中、小平臺專利，如Arcturus雙分支陽離子脂質專利族，2022年12月到期，使用雙分支（更多實時紀要加微信：aileesir）陽離子脂質或涉該專利。開發新型LNP結構（如三組分LNP）可繞開Arbutus專利，但可能形成新平臺專利。開發新脂質成分可規避部分專利，但有研發風險：已上市脂質經臨牀驗證，新脂質需更多研發資源，且面臨臨牀驗證風險。此外，陽離子脂質領域專利密集，易出現專利撞車和糾紛，需謹慎進行FTO調查並儘早申請自有專利。

GalNAc遞送系統專利：GalNAc用於siRNA領域的綴合物遞送。核心專利方面，Alnylam對稱型GalNAc專利在美國授權，2028年12月到期，涵蓋L96配體。其他公司開發新平臺規避該專利，如Dicerna歐洲專利2035年12月到期，Arrowhead非對稱三臂專利2037年3月到期。GalNAc結構改變會顯著影響遞送效率，L96是經臨牀驗證的肝內高效配體，多數siRNA研發目標是達到與L96相似的遞送效率，研發難度高、資金投入大。該領域玩家較少，但隨着siRNA領域活躍，參與的中國公司增多，需注意出海時對頭部平臺專利的FTO分析及自有平臺與其他平臺的衝突風險。

SNAC促滲透劑專利：SNAC用於遞送大分子生物活性分子，如司美格魯肽口服制劑。其化合物專利2015年過期，晶型專利2025年6月到期，生產方法專利2032年3月到期（可調整工藝繞開）。總體而言，SNAC專利風險小，司美格魯肽口服制劑專利限於該分子，用其他多肽與SNAC製成製劑無顯著專利風險。因此，SNAC是GLP1類藥物開發口服制劑的首選促滲透劑。

3、美國專利糾紛解決程序

PTAB專利無效程序：PTAB（美國專利審判和上訴委員會）下有三種專利無效程序：單方複審、多方複審和授權后複審。單方複審為非對抗性單方複審，第三人可提交新文獻供專利局審查，若專利局認為文獻可無效專利，則撤回原授權並重新審查；該程序成本最低、結果最不可預期，提請求人與結果無直接對抗關係。多方複審需在專利授權9個月后提出，僅審查新穎性和創造性，且僅限潛在利益相關方（可能被訴侵權方）提起；授權后複審需在專利授權9個月內提出，可審查所有有效性問題（包括公開充分性、新穎性、創造性、重複授權等），且任何人可提起。程序流程上，提出請求后6個月左右PTAB會決定是否受理（受理率約70%），若受理則進入12個月的實體審查階段，約50%的案件至少有一個權利要求被無效。PTAB的決定可上訴至聯邦巡迴上訴法院，二審約20個月審結，基本為終審。

法院與ITC審理流程：美國法院（地區法院）與ITC（國際貿易委員會）主要審理侵權問題，並在侵權審理中同時審查專利有效性。法院管轄美國境內的侵權行為（如銷售、使用、生產），ITC管轄進口相關侵權行為（如中國公司向美國出口產品）。若專利被認定為無效，則同時認定不侵權。審理時間上，法院和ITC的一審時長通常為20-25個月，二審約10個月，總體時長約3年。因美國專利局（PTAB）程序費用低於法院，多數糾紛選擇通過PTAB解決。

4、創新葯專利佈局與仿製藥挑戰

FDA審評中的專利鏈接：FDA專利鏈接制度主要涉及505(b)(2)和505(j)兩類，適用於化藥領域。其中，仿製藥申請（ANDA）屬於專利鏈接範圍；改良型新葯（505(b)(2)類，如改制劑、開發新醫藥用途等小創新產品）也需考慮專利問題。小分子藥物和多肽類藥物在專利鏈接範圍內。生物藥不納入專利鏈接制度，而是採用專利舞蹈流程，其博弈過程複雜。而新化學實體（NCE）作為純粹新葯（新葯申請狀況）則不適用專利鏈接，相關專利糾紛由后續解決。

二級專利對仿製藥的限制：二級專利對仿製藥的限制因藥物類型和特性而異。對於小分子化藥，80%以上以晶型形式上市，晶型專利是重要限制手段（如利托那韋換晶型后失效案例），但可通過開發新晶型或非晶形態繞過。製劑專利方面，中國製劑專利範圍較窄，多數情況下可通過調整繞過；但部分在胃腸道等非血液環境發揮作用的藥物（如治療胃腸疾病的藥物），因無法通過血液評價仿製藥等效性，藥監部門要求製劑成分與原研一致，此時製劑專利等同於化合物專利。判斷二級專利限制時，小分子藥可重點關注FDA批准書登記的晶型專利；非血液作用藥則需關注製劑專利。

中國藥企海外專利佈局：中國藥企海外專利佈局存在顯著的規模差異。大藥企（如恆瑞、齊魯、翰森）團隊和資金充足，可覆蓋全球專利申請及年費維持，其佈局規模與專業度已與國際藥企接軌。小Biotech受限於人力財力，通常採取外包模式（委託律所或代理機構），內部由法務兼職管理，僅申請覆蓋核心利益的少量專利，導致佈局存在缺陷。小Biotech可選擇更靠譜的律所佈局核心專利，雖短期成本較高，但長期將獲得更顯著收益。

Q&A

Q:化合物專利到期后，市場獨佔期的情況是怎樣的？

A:化合物專利默認保護期通常為20年，因申請時間較早，產品上市后剩余保護期較短，跨國企業通常通過申請二級專利延長市場獨佔期。二級專利包括晶型專利、製劑專利、工藝方法及中間體專利、治療方法及藥用用途專利。部分二級專利難以規避，仿製藥需開發新技術規避；通過新適應症、新適用人羣、新給藥方案等臨牀開發可產生新專利，其中適應症專利較難規避，但仿製藥可通過刪減適應症避免侵權，由於超適應症用藥受嚴格限制，此類專利可一定程度帶來新獨佔期。

Q:實驗數據保護的定義及期限規定是什麼？

A:數據獨佔保護是非專利壁壘，指原研藥的實驗數據在規定期限內不允許仿製藥依賴其數據申報或批准上市。美國化藥保護期為5年，生物製品為12年，新增適應症額外3年，兒科/孤兒藥額外1-3年；歐盟新葯保護期為10年，新增適應症額外1年；中國草案規定最長保護期為6年。

Q:LNP專利的情況如何？

A:目前上市產品使用的四組分LNP涉及平臺專利，使用需分條件分階段支付許可費；另有陽離子脂質等具體組分專利及非層狀LNP平臺專利。中國公司出海使用四組分LNP需注意Arbutus專利，開發新型LNP可能需新許可，開發新脂質需驗證遞送效率和安全性以降低臨牀風險。

Q:GalNAc專利的挑戰是什麼？

A:GalNAc主要用於siRNA遞送，其原始專利涵蓋對稱二價/三價配體。其他公司通過開發新平臺可規避（更多實時紀要加微信：aileesir）原始專利，但結構改變可能顯著降低遞送效率。由於L96是經臨牀驗證的高效肝遞送配體，開發新配體需高研發投入及動物實驗驗證，挑戰較大。

Q:SNAC的專利風險情況如何？

A:SNAC化合物專利2015年過期，晶型專利2025年6月過期，生產方法專利2032年3月到期。SNAC本身無重大專利風險，其用於其他分子的口服制劑無顯著專利問題，是GLP-1口服制劑的首選。

Q:通過申請新適應證獲得的用途專利，在美國的保護時限通常為幾年？

A:美國用途專利保護時限自申請日起算20年，具體申請時間取決於臨牀階段數據公開時點。部分公司在一期或二期臨牀數據公開后申請，以該時間點起算20年；部分公司選擇在三期臨牀數據公開后申請，以更晚時間點起算20年，但申請時間越晚，專利授權難度越高。常見策略是在臨牀二期或三期結束后申請，以該時間點起算20年。

Q:RDP中提到的新適應症3年保護期源於哪個制度？

A:新適應症需重新開展臨牀，數據獨佔保護對新臨牀數據部分額外提供3年保護期，該制度適用於美國。

Q:RDP的保護由哪個機構給予？

A:數據獨佔保護的保護由FDA給予，具體措施為不受理加不批准。以化學藥為例，五年保護期內前四年不受理申請；第四年結束后可提交申請並進入審覈階段，但暫不批准。對於三年保護期，根據具體階段有相應規定，數據獨佔保護會明確不受理和不批准申請的截止時間。

Q:LNP和GalNAc的專利分別於28年至29年到期，是指該結構相關的所有專利均過期可使用，還是主要專利到期后仍存在邊緣或二級專利保護？

A:平臺專利族下的所有相關專利均於28年至29年同日到期。但專利方通常先申請覆蓋範圍較大的平臺專利，后續可能申請範圍更小的小號專利，此類后續專利到期日更晚但保護範圍更小。因此，主要專利到期后可使用大平臺，但需注意避免侵犯后續申請的其他專利。

Q:大平臺應如何理解，是否指更寬的覆蓋範圍？

A:大平臺的核心特徵是覆蓋範圍更寬。寬與窄的界定取決於技術實現難度：若技術上無法繞開專利範圍，則該專利對相關主體而言即為寬；若技術上可繞開則為窄。行業多年持續向Arbutus支付許可費的客觀事實，佐證了該專利技術難以繞開。

Q:作為晶圓廠商，若希望母覈保護範圍儘可能寬，實踐中能否實現？還是必須通過明確寫入有數據支持的分子結構來構築保護？

A:專利保護範圍的寬窄需通過專利局審查判斷，並非申請時描述的範圍越大授權範圍越大。專利局會根據實驗數據量評估授權範圍，例如申請涵蓋1萬個分子時，若僅提供10個化合物數據可能被部分授權，而提供500個化合物數據則可能被授權涵蓋100萬個分子的範圍。最終授權範圍以權利要求定義的分子結構爲準。原研藥申請時披露的實例和數據越多，可爭取的授權範圍越寬；若僅提供少量實例，則授權範圍可能僅限於這些實例及其類似結構。此外，即使申請範圍寬泛，最終授權範圍可能較小，仿製藥企業可在此基礎上修改結構，開發效果相近的分子。同時，由於無法窮盡所有可能結構，仿製藥企業可通過調整授權範圍外的位點開發可行分子，此類情況難以在專利撰寫時預見。

Q:在提供數據支持的基礎上，專利局授予原研廠商的更大專利範圍，后續若發生專利糾紛是否可能被無效？國內與海外在類似案件處理上是否存在差異？

A:已授權專利可被挑戰無效。在中國，可向國家知識產權局提交無效請求，挑戰成功后可能迫使專利範圍縮小或直接無效。海外類似案件也較多，但不同國家制度存在差異，程序及可爭辯理由受不同限制，具體需結合目標國家制度分析。

Q:FDA在作出審評決定時，受理仿製藥申請會考慮專利情況，原研創新葯申請是否會考察專利問題？

A:FDA專利鏈接制度主要涉及505(b)(2)和505(j)兩類，僅適用於化藥。其中，仿製藥及改良型新葯的審評會考慮專利問題；而純粹新葯的審評不涉及專利考察，相關專利糾紛由后續法律程序解決。生物藥不適用專利鏈接制度，而是通過專利舞蹈機制處理專利問題。

Q:二級專利中是否存在必然限制跟隨者開發的類型？能否通過分子專利列表直接判斷其專利生命周期時長？判斷依據是因藥物分子結構而異，還是業內存在大致方向？

A:不同藥物的二級專利限制效果差異較大，但存在基本判斷方向。小分子化藥方面，若以晶型形式上市，晶型專利通常能有效限制跟隨者，因其改晶型或非晶型開發可能顯著影響藥效；但多肽類藥物因較少以晶型上市，晶型專利適用性較低。適應症專利可通過縮減説明書適應症範圍繞過。製劑專利多數情況下可繞過，但部分特殊藥物因仿製藥等效性難以通過血液評價，藥監部門要求製劑成分與原研一致，此時製劑專利等效於化合物專利。初步判斷可關注：藥物類型、小分子藥物是否有晶型專利、藥物作用部位。具體藥物的LOE時長需專業專利師評估。

Q:司美格魯肽在國內的專利佈局情況如何？當前申報的仿製藥涉及的降糖與減重適應症應如何區分？

A:司美格魯肽化合物專利理論上將於明年年初至上半年到期，其無獨立降糖適應症專利，后續專利以製劑專利為主。口服司美格魯肽專利目前處於有效狀態，但對注射類產品無顯著影響。國內仿製藥面臨的主要挑戰在於成本：諾和諾德採用半重組法生產，而國內廠商多按化藥四類全合成方式生產，全合成成本顯著高於重組/發酵法。

Q:諾和諾德在國內是否擁有減重相關適應症專利或數據保護？

A:中國目前未實行數據保護制度，因此諾和諾德不存在相關數據保護；減重適應症專利方面，目前無已授權專利。

Q:國內仿製藥上市后是否可用於降糖、減重適應症的銷售？

A:目前理論上國內仿製藥上市后可用於降糖、減重適應症的銷售。

Q:為何大企業在專利佈局上比小企業更具優勢？

A:大企業在專利佈局上的優勢主要源於人員與資金兩方面。人員層面，國際大型藥企擁有上百人的全球專利團隊；國內恆瑞、齊魯、翰森等因規模大且涉及海外業務，也能維持較多IP人員。資金層面，專利申請及維持成本高昂，包括撰寫費、年費及海外費用，出海后（更多實時紀要加微信：aileesir）費用膨脹顯著。小企業因人員與資金限制，主要採取外包模式，內部由法務兼職管理，海外僅申請覆蓋核心利益的少量專利，導致佈局存在缺陷。國內大型藥企的IP專業度與佈局規模已與國外企業相當，普通biotech更適合選擇靠譜律所，長期看收益更高。

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