二代IO爭霸，暗藏哪些玄機？

（來源：藥劑Talks）

下一代腫瘤「藥王」，極有可能誕生於PD-(L)1 Plus領域。

以K藥為代表的PD-1單抗，開啟了一代IO（腫瘤免疫治療）時代，但卻存在耐藥和冷腫瘤缺乏應答的問題。這些臨牀痛點，催生了在PD-1基礎上進階的PD-(L)1 Plus藥物，並憑藉多靶點結合提升療效、降低毒性、拓展適用人羣等優勢，開啟了二代IO時代。

巨大的潛力讓二代IO藥物迅速成為市場焦點，其中熱門研發方向之一的PD-(L)1/VEGF雙抗掀起了BD交易熱潮，吸引MNC巨頭紛紛下注。而且，浪潮還擴大至PD-1/IL-2雙抗、PD-1/4-1BB雙抗、PD-1/CTLA-4雙抗等各類二代IO藥物。

本文將從技術機理與臨牀進展入手，全面剖析各類PD-(L)1 Plus管線的核心價值與市場前景。

01

PD-(L)1/VEGF雙抗「諸侯爭霸」正酣

二代IO藥物整體可分為三大類：「免疫逃逸抑制+抗血管生成」，主要以PD-1+VEGF類為代表；「免疫逃逸抑制+免疫激動」，主要以PD-1+IL-2/IL-15/4-1BB類為代表；「多免疫逃逸抑制」，主要以PD-1+TIGIT類為代表。其中，PD-(L)1/VEGF雙抗是二代IO賽道的重點方向。

此前，「免疫逃逸抑制+抗血管生成」策略曾遭遇挫折，PD-1單藥+VEGF類單抗的較多臨牀試驗不達預期。但后續研究發現，PD-1類藥物與VEGF類藥物同時給藥能達到較佳效果，推動了雙抗類藥物的研發。

最具代表性的是康方生物的全球首創PD-1/VEGF雙抗AK112（依沃西單抗），其不僅成為全球首個獲批的「腫瘤免疫+抗血管生成」協同抗腫瘤機制的雙抗新葯，還與Summit達成對外授權交易，開創了PD-(L)1/VEGF雙抗的BD先河。

尤其隨着AK112在一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）的國內頭對頭試驗中擊敗K藥（帕博利珠單抗），PD-(L)1/VEGF雙抗領域掀起了BD交易熱潮：包括Instil Bio引進宜明昂科IMM2510、默沙東引進禮新醫藥LM-299、百時美施貴寶（BMS）與BioNTech合作開發拿下普米斯生物PM8002、輝瑞重金引進三生製藥SSGJ-707。

可以看到，PD-(L)1/VEGF雙抗市場格局已經非常清晰：MNC巨頭（BMS、輝瑞等）憑藉其強大的臨牀開發與商業化能力，有望佔據顯著市場優勢，別的Biotech較難撼動現有競爭態勢。

畢竟，除了上述已達成BD交易的5款管線，國內還有超過10款PD-(L)1/VEGF雙抗及三抗管線已進入臨牀階段，包括君實生物JS207、榮昌生物RC148、神州細胞SCTB14、華海藥業HB0025，以及基石藥業CS2009（PD-1/VEGF-A/CTLA4三抗）、嘉和生物GB268（PD-1/VEGF/CTLA4三抗）、普米斯生物PM8003（PD-L1/VEGF/TGF-β三抗）等，未來可能還會繼續落地BD交易。

在行業競爭日趨激烈的背景下，Summit由於尚未建立商業化能力，因此市場傳聞它正在積極尋求買家。至今尚未入局PD-(L)1/VEGF雙抗賽道的MNC巨頭，如阿斯利康、艾伯維、強生、羅氏被業內認為有望成為其交易談判對象。究竟誰能與Summit成功攜手，且待時間給出答案。

02

二代IO藥物時代來臨

「PD-1+免疫激活」策略，也是二代IO藥物的熱門研發方向，主要以PD-1/IL-2雙抗、PD-1/IL-15雙抗、PD-L1/4-1BB雙抗為代表。

以IL-2類為代表的細胞因子類藥物，在激活腫瘤免疫中起到重要作用，但存在一定缺陷（患者出現IO相關的副作用，治療窗較窄）。例如，第一代IL-2類藥物存在半衰期短、毒性強等不足，第二代IL-2類藥物雖然提升了產品半衰期，但毒性依舊存在。

直到信達生物的FIC藥物IBI363橫空出世，成為全球首創PD-1/IL-2α-bias雙抗融合蛋白，具備激活腫瘤免疫和良好安全性，在IO耐藥以及IO冷腫瘤中展現出色療效，成為二代IO潛在領軍者之一。

IBI363已在PD-1耐藥后的肺癌，后線黑色素瘤、后線結直腸癌症中顯示出良好的療效及安全性，目前正在開展單藥一線治療黑色素瘤頭對頭對比K藥的關鍵註冊研究，標誌着中國自研的創新IO療法向攻克「冷腫瘤」全球治療難題邁出關鍵一步。

當前全球在研的PD-1/IL-2雙抗管線不多，IBI363進度最快，其余管線多處於臨牀早期階段，包括再生元REGN10597、恆瑞醫藥SHR-5495、君實生物/Anwita的AWT020等。

IL-15與IL-2整體生物學活性相似，在體內起到相似的免疫激活功能。而PD-1/IL-15類藥物的設計有望在腫瘤微環境中起到兩重作用，不僅能抑制腫瘤逃逸路徑，還能通過激活NK細胞和T細胞來改善腫瘤耐藥以及「冷」腫瘤問題，有望改善單一IL-15類藥物的半衰期，起到更長作用時間。

目前，全球在研的PD-1/IL-15雙抗管線不多且均處於臨牀早期階段，包括盛禾生物IAP0971、賽諾菲SAR445877、奧賽康ASKG915、先聲藥業SIM0237、百奧泰BAT7205等。

臨牀上，T細胞耗竭現象是導致免疫檢查點獲得性耐藥的關鍵機制。而研究表明，通過激活4-1BB途徑，可以有效地逆轉T細胞耗竭狀態。將PD-L1（作為免疫檢查點和腫瘤相關抗原TAA）與4-1BB結合形成雙抗，能在免疫激活的同時避免毒性問題。

同時靶向PD-L1及4-1BB的雙抗具有減輕免疫抑制及誘導免疫細胞激活的互補作用機制，不僅可有效解決PD-1/PD-L1單藥存在的緩解率不高以及長期使用的耐藥局限性，而且能使腫瘤細胞結合依賴性T細胞激活，以避免肝臟脱靶毒性。

當前，PD-L1/4-1BB雙抗研發如火如荼，全球已有超過10款管線進入臨牀階段，其中Genmab的Acasunlimab（GEN1046）已處於III期臨牀，維立志博的LBL-024和齊魯製藥的

QLF31907處於Ⅱ期註冊臨牀，其余還有百奧泰BAT7111、BioNTech/普米斯生物的PM1003、安科生物HK010、德琪醫藥ATG-101、科倫博泰SKB337、天境生物/ABL Bio的Ragistomig/ABL-503等。

LBL-024為全球首款已處於單臂關鍵性臨牀階段的靶向共刺激受體4-1BB的分子，有望成為治療肺外神經內分泌癌（EP-NEC）的首款獲批藥物。在2025年ASCO年會上，維立志博口頭匯報了LBL-024一線治療晚期EP-NEC的多中心、Ib/II期臨牀研究數據。

更重要的是，LBL-024具有較PD-(L)1抑制劑更強的廣譜癌症治療潛力，除了EP-NEC，還有望用於小細胞肺癌、膽道癌、卵巢癌、NSCLC等大癌種。

03

PD-1/TIGIT雙抗能否打破魔咒？

相比於前兩種策略，「PD-1+免疫逃逸抑制」策略的探索之路頗為坎坷。

TIGIT是經典免疫逃逸靶點，在多種淋巴細胞上表達，被認為是「下一個PD-1」。然而，無論TIGIT單藥還是聯合療法，在臨牀試驗中頻頻遭遇失敗，其中不乏羅氏Tiragolumab、GSK的EOS-448等被寄予厚望的TIGIT單抗。

不過，PD-1/TIGIT雙抗或有望打破TIGIT「難以成藥」的魔咒。

TIGIT和PD-1表達之間存在很強的相關性，特別是在肺癌的腫瘤浸潤T細胞中。臨牀前研究表明，阻斷TIGIT和PD-(L)1可協同增強抗腫瘤免疫反應並延長生存期，表明抗TIGIT與抗PD-(L)1療法具有協同效益。

在PD-1/TIGIT雙抗領域，目前研發進展最快的是阿斯利康Rivegostomig（AZD2936），已啟動10項III期研究，涵蓋肺癌、膽道癌、肝癌、胃癌等。

澤璟製藥ZG005是國產管線中進展最快的，已啟動多項單藥以及聯合用藥臨牀試驗，聯合化療、聯合靶向藥，覆蓋適應證為宮頸癌、小細胞肺癌、肝細胞癌、IO耐藥肺癌等，最高研發階段在Ⅱ期。

另外，已進入臨牀階段的PD-(L)1/TIGIT雙抗，還有華海藥業HB0036、復宏漢霖HLX301、REMD/步長製藥的BC008-1A、普米斯生物PM1022等。

值得一提的是，康方生物已獲批上市的全球首款PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利單抗，也屬於「多免疫逃逸抑制」策略。

從競爭情況看，已處於臨牀Ⅱ期及以上階段的PD-1/CTLA-4雙抗，還有康寧傑瑞KN046、阿斯利康Volrustomig（MEDI572）、Xencor的XmAb20717、百利天恆SI-B003（Danvilostomig）。

04

下一代IO療法層出不窮

值得關注的二代IO藥物，還有PD-(L)1/TGF-β雙抗。

TGF-β是導致腫瘤微環境免疫抑制和PD-1耐藥的關鍵因素之一，由此成為二代IO藥物的熱門研發方向。目前，全球已有十幾款PD-(L)1/TGF-β雙抗進入臨牀階段，恆瑞醫藥的瑞拉芙普-α（SHR-1701）進展最快，已經向NMPA提交一線治療胃癌的上市申請，有望成為全球首款PD-L1/TGF-βRII雙功能融合蛋白。

其他競品方面，默克的M7824（Bintrafusp alfa）因肺癌、膽管癌III期失敗，終止與GSK的合作開發；中國生物製藥子公司正大天晴的TQB2868，正在開展聯合安羅替尼和化療用於轉移性胰腺導管腺癌（mPDAC）的III期註冊臨牀試驗，有望成為免疫檢查點抑制劑在胰腺癌的首個一線治療方案。

另外，達成過大額BD交易的PD-(L)1/SIRPα雙抗領域，也十分值得關注。

2023年12月，科望醫藥以總交易額超17億美元將ES019授權給安斯泰來。ES019是基於科望醫藥自研的雙抗巨噬細胞銜接器（BiME）開發出的一款針對實體瘤的新型PD-L1/SIRPα雙抗，目前尚處於臨牀前研究階段。

值得一提的是，不少藥企在二代IO療法上進一步升級迭代，前瞻性佈局了各類PD-(L)1三抗。

開源證券研報顯示，截至2025年8月，全球共有32款處於臨牀及臨牀前PD-(L)1三抗，其中16款為PD-(L)1/VEGF三抗藥物；在多種PD-(L)1/VEGF三抗中，PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗及PD-(L)1/VEGF/CTLA-4三抗是最早進入臨牀階段的兩大類型。

PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗中，已進入臨牀階段的有華東醫藥/道爾生物的DR30206、普米斯生物PM8003、神州細胞SCTB41；PD-1/VEGF/CTLA-4三抗領域，已進入臨牀階段的有基石藥業CS2009、嘉和生物GB268、宏成藥業HC010。

基石藥業公告表示，CS2009在所有已評估的劑量水平上展現出良好的耐受性，並且已在低劑量組的「冷腫瘤」及PD-(L)1經治患者中觀察到抗腫瘤活性。此外，CS2009疾病覆蓋廣泛，包括NSCLC、卵巢癌、腎細胞癌、宮頸癌、肝細胞癌、胃癌、小細胞肺癌等，藴含較大市場潛力。

基石藥業預計2025Q4在國際學術會議上公佈CS2009的Ia期臨牀數據，並在2025年下半年啟動Ib期/II期劑量擴展研究/關鍵延展研究。

04

結語

二代IO藥物的崛起，根本在於藥物機制的革新。層出不窮的下一代IO療法可能預示着：下一代腫瘤「藥王」極有可能從此領域中誕生。

展望未來，二代IO藥物或將重塑腫瘤治療格局。

參考資料：

1.各家公司的財報、公告、官微

2.《20240707-醫藥行業雙抗系列報告之二：二代IO藥物，后PD-1/PD-L1時代的重要投資機會》，中信建投證券研報

3.《醫藥行業研究報告：后K藥時代的破局者，PD-(L)1雙抗重塑免疫治療-250804》，太平洋證券研報

$康方生物(HK9926) $宜明昂科-B(HK1541) $三生製藥(HK1530)