39.23億！「冷門」srRNA交易達成

（來源：動脈新醫藥）

8月28日，諾和諾德與Replicate Bioscience達成多年研究合作協議。基於Replicate的新型srRNA平臺，雙方將在心血管代謝疾病的某些靶點上進行合作，共同開發新的治療候選藥物，用於治療肥胖、2型糖尿病和其他心臟代謝疾病。

根據協議條款，諾和諾德將獲得明確的全球獨家許可，使用Replicate的srRNA平臺開發和商業化領先項目。Replicate將獲得研究資助，並有資格從諾和諾德獲得高達5.5億美元（約合39.23億元人民幣）的資助，包括預付現金付款和潛在的里程碑付款，並有資格獲得未來產品銷售的分層版税。

Replicate是一家臨牀階段的公司，開創了下一代自複製RNA（srRNA）技術在傳染病、免疫學和其他治療領域的應用。此前，其狂犬病srRNA疫苗RBI-4000數據顯示，在小鼠中以比mRNA疫苗低得多的劑量即可產生保護性免疫；人體試驗中，在低至0.1微克的劑量下仍能產生強勁的免疫反應，且安全性良好。

低劑量、長效作用、拓寬治療窗，將是srRNA破局關鍵。

01.

Replicate：優化srRNA疫苗人體數據良好，向治療端產品發展

在大多數生物系統中，外源性mRNA的半衰期有限，尤其是在快速分裂的細胞中。相比之下，病毒RNA可以通過在宿主內主動複製來延長其壽命。因此，它們可以作為設計合成srRNA的框架，以自身的RNA序列為模板進行自我複製。

因此，在製藥應用中，srRNA的優勢在於用很低的劑量達到與傳統mRNA相同的蛋白表達水平，提高生物活性、延長體內表達時間，誘導更強大和持久的細胞免疫激活反應，並提高耐受性。

這些應用上的特點使其在腫瘤免疫治療、清除慢性潛伏病毒等方面具有先天優勢，能夠解決現RNA抗體滴度下降快、免疫保護持續時間不夠長等缺點。但由於技術壁壘相對較高、工藝開發難度大，研發與製藥實踐尚屬「小眾」。

作為Apple Tree Partners孵化的投資組合公司，Replicate憑藉srRNA專家團隊、可定製的合成srRNA載體庫和端到端開發能力，將RNA治療的範圍逐步擴大到傳染病、免疫腫瘤學、自身免疫性疾病等領域。

具體來看，Replicate的現貨型srRNA包含兩個組件：驅動受控和自限性擴增的病毒衍生遺傳密碼，以及編碼治療蛋白的RNA。該公司的病毒載體庫經過仔細挑選，用於驅動穩健且持續的蛋白質表達，其性能比線性mRNA提高了幾個數量級，在體內具有更大的耐用性和可調性。

2022年7月，Replicate Bioscience和Precision NanoSystems（PNI）宣佈簽訂許可協議，在該許可協議中，PNI將提供脂質納米顆粒解決方案，用於放大和生產多達15種Replicate srRNA療法。

此外，Replicate搭建起專有的端到端集成藥物開發平臺，不僅可優化基因插入到自我複製載體，還能夠依據適應症等特徵從文庫中匹配合適的下一代srRNA載體。Replicate稱，這一專有技術將帶來線性mRNA1000倍的表達增益、標準srRNA100倍的表達增益。

自有管線來看，Replicate聚焦於傳染病（疫苗）、免疫腫瘤學、自身免疫性疾病三大板塊。治療端，精準免疫腫瘤學（PIO）是Replicate針對可預測的耐藥性突變的新方法，當癌細胞進化以逃避治療時，會出現可預測耐藥性突變。

臨牀進展最快的RBI-1000針對雌激素受體陽性（ER+）一線轉移性乳腺癌癌症的獲得性耐藥性突變（ARM）。2023年美國癌症研究協會（AACR）年會Replicate分享中，在表達靶向獲得性耐藥突變的小鼠模型中，RBI-1000成功地引發CD4+和CD8+T細胞，導致顯著的腫瘤生長抑制，並比其他腫瘤模型中的線狀mRNA方法低100倍的劑量下提高生存率。

此外，公開信息中，Replicate還曾披露過RBI-3000（靶向對當前酪氨酸激酶抑制劑標準治療的獲得性耐藥性轉移性EGFRm+非小細胞肺癌）與RBI-2000。

RBI-2000是首個在單個載體骨架上編碼多種生物治療性蛋白質的srRNA，在較低劑量下比線狀mRNA方法具有更好的生物活性和持久的腫瘤免疫應答。用一種新型的srRNA載體，RBI-2000在一條RNA鏈上編碼兩種不同的蛋白質：一種是促進新免疫細胞生成的多聚體蛋白質，另一種是防止無菌炎症、異常血管生成和腫瘤侵襲的單體蛋白質。臨牀前研究表明，在治療后70天，對具有完全反應的小鼠重新用腫瘤細胞攻擊，發現成功拒絕了攻擊，表明此時免疫記憶還很強。

不過，儘管治療端佈局深厚，但srRNA的新鋭和前沿性，還是讓Replicate選擇首先在預防性疫苗上進入人體實驗。首款進入人體實驗的，是用於預防狂犬病的srRNA疫苗RBI-4000，通過刺激對狂犬病的病毒中和免疫反應。

2025年2月公開的首次I期臨牀數據中，srRNA顯示了出色療效——各劑量組均未出現嚴重不良事件，在10微克劑量下未出現劑量限制毒性，耐受性良好。免疫原性方面，按初免－加強免疫程序，0.1微克、1微克或10微克劑量給藥時，大多數參與者產生了新的保護性免疫。即便單次給藥，1微克和10微克劑量也能讓多數參與者免疫水平超過WHO保護基準。

值得關注的是，這一人體試驗表明，優化的srRNA疫苗在生物活性和安全性方面均優於第一代srRNA疫苗，未來在多基因或多價疫苗、癌症疫苗和蛋白質替代療法等領域也具有潛在的應用價值。這意味着，srRNA產品距離治療端更近了一步。

當疫苗實現初步概念驗證后，研發治療性產品是眾多小核酸及mRNA企業的關鍵轉型。或許正是諾和諾德決心開始研發資助的關鍵。

02.

諾和諾德：尋找全新機制的「救命稻草」

短短3年內，諾和諾德完成了減肥藥市場的「造神」，從短缺、漲價、產能擴建，到tirzepatide圍堵、適應症拓展、仿製藥追逐，不可避免地迎來走下神壇的鼓吹。

年內，諾和諾德兩度下調2025年全年業績預期，股價一夜之間暴跌超20%。押注下一代減肥藥，或是説，深化心血管代謝領域佈局，是其「引進活水」的長線自救。

今年1月，諾和諾德以1.9億美元首付款加46億美元里程碑付款，與Valo Health的多年合作擴展至多達20個針對肥胖症、2型糖尿病及其他疾病的藥物項目。

3月，諾和諾德斥資20億美元與聯邦制藥合作開發GLP-1/GIP/GCG三靶點受體激動劑，獲得除中國內地（大陸）、香港特別行政區、澳門特別行政區和臺灣地區以外的全球範圍內開發、生產及商業化的獨家授權許可，潛在總金額最高可達20億美元。

6月，諾和諾德再度掏腰包，斥資8.12億美元與Deep Apple Therapeutics合作，借力其專有技術開發非腸促胰素類口服減肥療法。

繼續往前追溯，諾和諾德在心血管代謝領域的出手，早在2023年就已到達高峰——

8月，10.75億美元收購加拿大公司Inversago pharma，獲得阻斷外周組織中受體蛋白CB1r的INV-202；4.71億美元收購丹麥公司Embark Biotech，獲得靶向速激神經肽受體2（NK2R）的多肽和小分子管線，以及能量代謝藥物。

當司美格魯肽在心血管領域開始展現潛力時，迅速併購鋪開管線，形成協同效應——與德國公司Evotec合作推出加速器平臺LAB eN²，瞄準心臟代謝疾病領域；27億美元合作AI藥物開發公司Valo Health，引進了3個心臟代謝疾病臨牀前項目；合作Broad Institute利用大規模細胞篩選發現2型糖尿病和心臟代謝新靶點。

全新機制、新興靶點、長效性，走在創新最前沿的Biotech成為諾和諾德的合作焦點。對於MNC而言，BD合作不全是「豪賭」，可能也只是一筆「天使投資」。

既有安全優異人體數據，又有獨特「低劑量」「長效性」優勢的srRNA企業，Replicate是個符合條件的優秀標的。