邁威BD，或將爆燃新時代

聚焦高成長公司，100000+投資菁英共同關注

有一個細胞因子靶點殺出重圍進入到了大眾視線。

要從今年6月下旬講起，當時邁威生物的一則BD消息闖進了大眾視線，6月26日，邁威生物宣佈與Calico Life Sciences達成獨家許可協議，將IL-11靶向療法（包括9MW3811）在除大中華區（中國大陸、香港、澳門和臺灣）以外所有區域內的獨家開發、生產和商業化權利授予后者。首付款2500萬美元，此外，總的里程碑付款5.71億美元，此外，還有階梯式的商業銷售分成。Calico Life Sciences帶着谷歌孫公司（alphabet子公司）的光環因此成名。

不過筆者認為，或許對於一個大家比較陌生的靶點，還是先把這個靶點介紹清楚，再去聊BD與交易對手方比較好。

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IL-11靶點的發現與探索

首先是基因，人類IL-11基因位於19號染色體上，由5個外顯子和4個內含子組成，編碼一個23kDa的蛋白質，即為IL-11細胞因子，屬於IL-6家族成員，文獻將其稱之為 IL6 細胞因子家族中「一個難以捉摸的成員」。一開始大多數人認為這個靶點與血小板生成息息相關，然而，早在1997年，就有數據表明 IL11 的主要功能與造血無關。

這個觀點也隨着研究的逐步深入，逐漸有了較為明確的答案。在最近的研究中，對於IL-11基因缺失的小鼠、長期給予中和IL-11或IL-11RA 抗體的小鼠以及人類 IL-11RA 基因敲除的小鼠，均未報告IL11功能喪失對血細胞計數有影響，這與早期在IL-11RA基因缺失小鼠中觀察的結果一致。

儘管機制上如此，但是人們之所以會覺得它和血小板生成息息相關，也是有原因的：給小鼠、猴子和人類注射重組人IL-11 (rhIL-11) 可增加血小板計數。隨后在臨牀試驗中該現象進一步得到了驗證：在化療引起的血小板減少症患者中注射rhIL-11也發現可以增加血小板計數。有鑑於此，IL-11靶點迎來了它的第一個適應症：rhIL11（Oprelvekin）於1998年獲得FDA 批准用於治療血小板減少症。

這里我們再普及一個常識，如何去反映人類蛋白質的功能？比較直觀的做法是進行相關的基因敲除，看被敲除后的生物會出現哪些性狀。例如上文中我們提到的，IL-11RA基因敲除的小鼠沒觀察到對血小板計數有影響。但是，IL11RA功能缺失（loss of function）患者可能患有以下疾病：顱縫早閉、傳導性聽力損失、上頜發育不全、眼球突出、牙齒萌出延迟、脊柱側彎和關節松弛。

當然，現在人們研究IL-11，肯定不止是研究這麼淺層次的東西了。人們會研究它和各種疾病之間的關係，比較典型的是肺纖維化和心臟病。這里我們舉個簡單的貼近目前臨牀的例子：心臟病。根據使用rhIL-11的研究，IL-11最初被認為有心臟保護作用，然而，在2017年發現IL-11會導致心臟纖維化和功能障礙，並且如果用抗體阻斷IL-11的話，可以降低心臟纖維化程度。這也導致了一系列和心臟有關的症狀：心律失常，心力衰竭等。急性房性心律失常是患者使用rhIL-11時最常見的副作用，在接受rhIL-11治療的患者中，血清BNP水平可達到診斷心力衰竭的水平。

除此之外，很多國內外研究者也對IL-11與癌症的關係做過研究，發過很多論文，其中大部分還是討論信號通路與癌症之間的關係，舉個比較生澀的例子：LKB1是一種已證實的腫瘤抑制因子，IL-11介導將會使得LKB1失活，在該通路下，抑制腫瘤的因子失活，將會導致AMPK失活和mTOR 激活，然后將會導致癌細胞增殖。其余研究很多也很雜，這里不展開討論。

02

IL-11與抗衰老

那麼我們來討論一個新的問題，Calico Life Sciences，它可是有名的研究抗衰老的公司。那麼IL-11會不會和抗衰老有關？

在早期研究IL-11的過程中，研究者偶然觀察到IL-11在老年齧齒動物組織中上調，這一發現讓研究者猜想IL-11與衰老有正相關的關係，於是促成了一項為期六年（2017-2023）的研究，探討IL11與健康壽命和壽命的關係。在此期間，研究者發現IL-11屬於衰老相關分泌表型，並且能夠直接刺激肺成纖維細胞和上皮細胞的衰老。

這項研究的論文在2023年發表，其中寫到了與生物年齡最密切相關的生物標誌物包括表觀遺傳時鍾、端粒長度和線粒體DNA (mtDNA) 拷貝數，之后，研究者使用使用肝臟特異性表觀遺傳時鍾來預測兩歲IL-11RA1 -/-和野生型小鼠的實際年齡，看看IL-11RA缺失是否能延緩衰老。結果估計，IL-11RA1 -/-基因型的小鼠比野生型小鼠的實際年齡年輕55 周，如圖所示，差異非常明顯。

Inhibition of an immunometabolic axis of mTORC1 activation extends mammalian healthspan）

之后更加有意思的結果是，IL-11-/-小鼠可免受年齡相關的肥胖和虛弱的影響，到了年齡不發胖。與年老野生型小鼠相比，年老雌性IL-11 -/-小鼠顯得更瘦，體重更輕(相比而言低27%)，脂肪量更少(相比而言低72%)，但瘦體重保持不變。如圖所示。

Inhibition of an immunometabolic axis of mTORC1 activation extends mammalian healthspan）

除此之外，刪除IL-11可改善年老小鼠的新陳代謝。IL-11-/-小鼠的膽固醇，甘油三酯這些水平相比野生型小鼠都更低。

總而言之，IL-11抑制具有顯著的非代謝益處，包括減少前庭功能障礙、視力喪失、皮毛色素脱失和肌肉減少症：這提示在整個生物體層面，它的抑制會使得健康壽命均有所改善。

nature portfolio在去年也發了一篇相關的論文——《Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan》，進一步強化了IL-11抗衰老的觀點。

這里我們選擇IL-11可以直接延長壽命的章節去看：研究者以75周齡雄性和雌性小鼠為研究對象，去研究IL-11抑制對小鼠晚年壽命的影響。這些小鼠被分配接受每月注射抗IL-11或IgG直至死亡。

最后結果表明，匯總分析顯示，接受抗IL-11治療的小鼠壽命顯著延長：中位壽命上，IgG對照組為120.9周；X203（一種抗IL-11抗體）組為155.6周。此外，IL-11缺失型小鼠腫瘤患病率顯著下降：野生型小鼠方面，84只小鼠中有49只患有腫瘤；IL-11−/−小鼠方面，25只小鼠中有3只患有腫瘤。

大致情況就是如此，從動物實驗層面，已經基本驗證了IL-11抗衰老的特性。

03

Calico Life Sciences情況

Calico是加州人壽公司的縮寫，2013年成立，2015 年，它與谷歌的其他姊妹部門一起併入Alphabet。衆所周知，抗衰老的研究是一項曠日持久的研究，目前人類對這方面的認識尚很淺薄。Calico表示，該公司的目標是專注於長期科學研究，預計在10年或更長時間內不會產生成果，因此在成立后的頭五年沒有任何可報告的內容。

不過它並不缺少合作對象。2014年，Calico和AbbVie宣佈開展一項研發合作，重點關注衰老以及與年齡相關的疾病，例如神經退行性疾病和癌症。截至2021年，兩家公司已承諾為該合作投資超過10億美元。2023年10月，兩家公司在nature上發表了臨牀前研究結果，表明由AbbVie和 Calico聯合開發的PTPN2/N1磷酸酶抑制劑——ABBV-CLS-484僅在小鼠中引發癌症和免疫細胞的強大雙重反應。它也是是第一個進入癌症臨牀試驗的活性位點磷酸酶抑制劑。 

關於與邁威生物的合作，Calico這里並沒有披露太多細節。

結語：邁威生物的9MW3811如果真的有着抗衰老的潛力，那麼這將成為一個顛覆性的藥物，實現人類一直以來想要實現的長壽夢想。當然，作為一個first in class藥物，臨牀試驗還需要做曠日持久的時間，不會在短期內看到結果。

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