國金醫藥甘壇煥丨創新葯前瞻深度：從IL-2雙抗，看TAA、細胞及趨化因子的PD-1升級新方向

（來源：國金證券研究所）

　　作者：甘壇煥、趙海春

摘要

背景

創新葯BD（授權合作交易）及其首付額爆發，下一個十億美元首付花落誰家成市場新焦點。（1）我們早在2024年3月，就在梳理了全球20多萬項臨牀試驗、3000多家醫藥醫療上市公司、近15年全球重磅藥大單品及其適應症與靶點演進的基礎上，發表了深度報告《2024年，創新葯產業鏈10大展望》並預判了2024年至今的中國創新葯崛起和BD交易大爆發。（2）最近，在三生製藥創出中國創新葯BD交易首付款12.5億美元歷史新高之際，我們從全球免疫與化療等治療手段的進化及新分子構建的創新格局中，嘗試抽絲剝繭，尋找下一熱點，以期給投資者與行業企業前瞻佈局的參考。

基本邏輯

　　大勢：創新升級，全球腫瘤免疫進入PD-1(細胞程序性死亡因子1)疊加TAA(腫瘤相關抗原)與細胞因子的新紀元。（1）MNC（跨國藥企），一邊面臨自有重磅單品逼近專利懸崖，另一邊是包括中國在內的全球新興創新葯資產快速涌現，授權引進，以補充管線短板，此趨勢將持續。（2）全球創新葯BD首付進入十億美元量級時代，中國總首付佔比4成。（3）下一個如三生製藥這樣的重磅BD會花落誰家？我們認為，會在腫瘤、慢病、CNS（中樞神經系統）這三大板塊。在腫瘤免疫療法的創新大分子領域，PD-1加TAA，將演進到PD-1加TAA與因子類的新紀元。

　　落點：從PD-1到PD-1/VEGF（血管內皮生長因子）或IL-2（白介素2）雙抗，再到PD-1/VEGF/IL-2三抗, 增效減毒是根本。（1）單抗到雙抗，康方生物PD-1/VEGF，頭對頭勝出近300億美元年銷售額的PD-1單抗藥王。（2）從腫瘤抗原TAA到IL-2因子類加持PD-1升級的新分子，信達生物PD-1/IL-2在ASCO首次發佈數據，在免疫耐受肺癌與黑色素瘤以及冷腫瘤腸癌3項適應症中皆取得靚麗早期數據。（3）目前，各大藥企對免疫大分子的探索，已經從單抗單藥到聯用、再到雙抗多抗等多靶點分子不斷推進。在新分子構建上，也從ICI（免疫監測點抑制劑）與TAA（腫瘤相關抗原）或CD3等T細胞受體或共刺激結構的組合，又演進到ICI（免疫監測點抑制劑）與IL-2等細胞因子類或再疊加TAA的組合。而各類組合疊加的目的，都是使得免疫療法新分子可以更好地增效減毒。

　　預判：后PD-1時代，細胞因子類IO（腫瘤免疫）升級剛開序幕；IL-2的探索，只是開始。（1）數十家藥企佈局PD-1加IL-2等細胞因子以及前藥、遮蔽肽及空間位置遮蔽效應等結構創新的策略。根據insight數據庫，截至2025年8月11日，僅PD-1這一個ICI（免疫監測點抑制劑）與細胞因子類組合構建的新分子/細胞進入臨牀階段的國內外企業就有信達生物、恆瑞醫藥、君實生物、石藥集團、神州細胞等23家。（2）趨化因子受體，或成下一熱點；中國生物製藥旗下禮新醫藥，靶向高表達於TME（腫瘤微環境）內Treg的CCR8（C-C趨化因子受體），創新單抗蓄勢待發。除了PD-1等免疫檢測點抑制劑與抗TAA的組合，我們預判，PD-1等與白介素、TGFβ（轉化生長因子β）等細胞因子的組合發力，以及對TME相關因子的開發或成為腫瘤免疫治療領域下一個重要賽道。

　　綜上所述，我們得出2個結論：（1）中國創新葯正在崛起，處於創新成果兑現初期；后續獨立開發成功與發生BD授權交易出大單品的機會依然較大。（2）腫瘤領域，繼續關注2大方向：①看ADC(抗體偶聯藥物)的多維度迭代，靶點、抗體結構與毒素組合的創新：②看免疫療法的分子構件的組合變換與空間結構的創新，將會有ICI、TAA、細胞因子以及TME相關趨化因子的嶄新組合實現突破。我們關注下一重磅單品可能誕生的TCE（T細胞銜接器）、其他雙抗/多抗、創新ADC等細分賽道及其臨牀領先企業。

風險提示

　　國際化相關的匯兌風險、國內外政策波動風險、投融資周期波動風險以及併購整合不達預期等風險。

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目錄

　　一、大勢：創新升級，全球腫瘤免疫進入PD-1疊加TAA與細胞因子的新紀元

1.1背景：MNC，左手重磅逼近專利懸崖，右手創新火速買齊管線

　　1.2 BD大浪，中國崛起：全球創新葯BD首付進入十億美元量級時代，中國總首付佔比4成

　　1.3 下一個「三生」在哪里？腫瘤、慢病、CNS ：腫瘤免疫，步入PD-1加TAA與因子類新紀元

　　二、落點：從PD-1到PD-1/VEGF或IL-2雙抗，再到PD-1/VEGF/IL-2三抗, 增效減毒是根本

　　2.1 PD-1到PD-1/VEGF，頭對頭300億美元重磅K藥，康方生物先下一城

　　2.2 從腫瘤抗原TAA到IL-2因子類加持PD-1升級分子，信達生物首闖新天地

　　（1） IL-2是什麼？T細胞擴增的首要雙刃劍， αβγ三受體功效各不同

　　（2） IL-2α-bias策略為什麼？增效減毒，腫瘤微環境中更多激活TST

　　（3）PD-1/IL-2融合蛋白做了什麼？免疫耐藥及冷腫瘤大癌種，信達生物牛刀小試

　　2.3 在巨人的肩膀上裝翅膀，PD-1/VEGF/IL-2或TGFβ等三抗，八仙過海各搶佈局

　　三、預判：后PD-1時代，細胞因子類IO升級剛開序幕，IL-2只是開始

　　3.1 細胞因子興起，數十家藥企佈局PD-1 加IL-2、TGFβ等細胞因子及結構創新的策略

　　3.2 趨化因子受體，或成下一熱點；禮新醫藥，靶向高表達於TME內Treg的CCR8，創新單抗蓄勢待發

四、投資策略

　　4.1 腫瘤賽道2個方向：1、看ADC靶點與毒素創新，2、看免疫抗體TAA與細胞因子構建組合

4.2 賽道公司選龍頭，看分子機制潛力與臨牀領先

五、風險提示

正文

　　一、大勢：創新升級，全球腫瘤免疫進入PD-1疊加TAA與細胞因子的新紀元

1.1背景：MNC，左手重磅逼近專利懸崖，右手創新火速買齊管線

　　早在2024年初，我們的前瞻深度報告中就預判指出，全球跨國藥企（MNC）在其支柱收入來源的重磅藥紛紛面臨即將到來的專利懸崖之際，併購創新資產相關公司或授權引進創新管線，是最快速有效支撐公司未來成長空間的選擇。我們看到，全球創新資產的BD（授權交易的商務合作）交易在近年來如火如荼。中國的醫藥板塊上市公司也從2025年初至今，走出強勁上漲態勢，緣於創新葯企開始兑現創新葯收入和大量重磅BD授權接踵而至。

　　僅從大分子生物藥來看，根據IQVIA官網2025年2月3日發佈，未來十年（2025-2034 年），預計將有 118 種生物製劑失去專利保護。這些生物製劑的獨佔權 (LoE) 機會損失總額將達到 2340 億美元。未來十年，生物製劑的平均年銷售額為 230 億美元，平均每年將有 12 種生物製劑失去專利保護，而過去十年的年銷售額為 90 億美元，只有 5 種生物製劑專利到期，這突顯了生物製劑專利到期速度的加快。

　　如果將小分子原研藥物專利到期相關的銷售體量考慮進來，根據藥時代 2025年2月17日發佈的數據，未來幾年將有200中藥物專利到期，至少69種年銷售額超過10億美元的重磅藥，累計銷售額風險超3000億美元。

　　因此，縱觀過去的40年，僅在近7年出現了創新葯BD授權交易的全球年首付款總額超過百億美元量級的爆發增長態勢。

　　1.2 BD大浪，中國崛起：全球創新葯BD首付進入十億美元量級時代，中國總首付佔比4成

　　目前，全球藥價承壓；一方面來自各國政府縮減醫保支出壓力，另一方面來自34個原研品牌藥在專利到期后將面臨諸多仿製藥低價競爭的壓力。面對前述困境，要繼續保持高成長的方法，唯有創新；而創新管線，一方面將來自藥企持續的研發投入，另一方面則會來自更多更快的併購與BD交易,或讓高成長的子板塊分拆出去以獲得更好估值與融資助力。2021年，中國創新葯企對外授權賣出項目總額超越授權引進總額，標誌着我國創新葯實力崛起的新時代開始。

　　下圖，是全球藥企從2000年以來的25年間，首付金額最大的20筆創新葯資產交易。我們發現，此類交易首付款金額進入Top 20的門檻，已經驚人地提升到了10億美元。三生製藥和三生國健就其SSGJ-707雙抗在2025年6月與輝瑞發生的BD交易，以12.5億美元首付金額，躍升其中；7月，輝瑞又從前者引進該產品中國獨家權益，再將支付1.5億美元首付款及后續款項，同時將認購三生製藥價值1億美元的普通股股份。中國創新葯資產的價值與實力，再獲驗證。

　　不僅上述三生製藥和三生國健的個例，過去3年間，中國創新葯企BD授權交易首付款總額已經佔據全球總交易首發款的40%，我國創新葯行業的整體實力得到確認。

　　1.3 下一個「三生」在哪里？腫瘤、慢病、CNS ：腫瘤免疫，步入PD-1加TAA與因子類新紀元

　　創新葯BD成為市場焦點，如何據此尋找優質投資標的，成為市場關注最熱點。（1）催化不斷發生。2025年7月28日，恆瑞醫藥官宣佈，公司與葛蘭素史克公司（GSK）達成合作協議，雙方將共同開發至多12款創新葯物。此次合作將為恆瑞醫藥全球化進程注入強勁動能，同時為GSK創造2031年后重大增長機遇。這些項目經嚴格篩選，旨在擴充GSK在呼吸、自免和炎症、腫瘤等治療領域已建立的研發管線，且所有項目經評估均具有成為"同類最優"或"同類第一"的潛力。根據協議條款，GSK將向恆瑞醫藥支付總計5億美元的首付款。（2）根據醫藥魔方統計，這是2025年中國創新葯企已經達成第100筆對外授權交易。隨着中國創新葯資產對外授權BD交易的爆發增長，下一個如三生製藥這樣首付額高達12.5億美元的重磅BD會花落誰家，成為市場關注焦點。（3）我們認為，中國藥企對外授權的下一個重磅交易大概率會發生在腫瘤、慢病及CNS（中樞神經系統）領域，會落在處於全球熱點細分賽道且臨牀進展全球領先的中國創新資產。

　　腫瘤創新持續，慢病銷售爆發，CNS下一個即將爆發的藍海。根據insight數據庫顯示，2024年全球重磅藥年銷售額前十大品種皆超百億美元量級（如下圖所示）。

　　慢病領域，增長最快的是禮來的替爾泊肽，2024年銷售翻兩倍暴增至近165億美元。除了這款降糖減重的代謝領域重磅雙靶點創新葯之外，同樣療效的單靶點司美格魯肽也繼續獲得40%的高增速；心腦血管代謝領域的阿哌沙班，還依然以133億美元盤踞全球第六的年銷售額。2024年全球銷售前十大重磅藥中，慢病領域佔據59%的銷售額。

　　腫瘤領域，默克的帕博利珠單抗（K藥）在其專利到期之前，依然保持着高雙位數近18%的年度同比增長；強生的達雷妥尤單抗則是實現了20%的強勁增長。從下圖過去10年中國創新葯企對外授權交易的適應症分佈來看，腫瘤領域也是持續熱點。

　　腫瘤領域的創新，已經從PD-1（程序性細胞死亡因子受體1）單抗與其他化療或免疫藥物的聯用組合，進入到直接構建PD-1與TAA（腫瘤相關抗原）或PD-1與細胞因子組合出雙抗、多抗等新分子的歷史新紀元。

　　CNS領域，因其藥物機制不明確、血腦屏障難穿透等重重困難，導致該領域創新門檻高、全球銷售爆款尚未誕生。但從全球創新葯領域授權交易可以看到，跨國巨頭們對該領域重金BD交易頻發。該領域覆蓋人口眾多而未被滿足治療需求大，或將是下一個數百億美元重磅藥誕生的重要領域。根據醫藥魔方整理，近4年，就有從數十億到146億美元鉅額的4項CNS領域創新重大資產併購發生。

　　2021年3月，大冢製藥與Sumitomo達成協議，合作開發多個CNS產品，涉及精分和雙相適應症，涉及總金額近10億美金。

　　2024年3月，BMS花費140億美元完成對Karuna Therapeutics的收購，重點開發抗精分新葯KarXT。

　　2024年8月，艾伯維宣佈以87億美金的對價完成對Cerevel的收購，囊括emraclidine及多個在臨牀開發中的資產。

　　2025年年初，強生斥資146億美元完成對Intra-cellular的收購，將抗精分新葯Caplyta收入麾下。

　　二、落點：從PD-1到PD-1/VEGF或IL-2雙抗，再到PD-1/VEGF/IL-2三抗, 增效減毒是根本

　　2.1 PD-1到PD-1/VEGF，頭對頭300億美元重磅K藥，康方生物先下一城

　　綜上所述，隨着全球BD授權合作提速創新研發競賽，在現有藥王（前述默克的PD-1單抗帕博利珠單抗，因其商品名Keytruda而俗稱K藥，2024年銷售額近300億美元，位居全球年銷售第一的位置）PD-1單抗的基礎上，結合已知腫瘤相關靶點抗體或細胞因子來構建TCE（T細胞銜接器）、其他雙抗或多抗等新分子，成為近年來下一代免疫新葯王爭奪重地。正如第一三共在ADC（抗體偶聯藥物）賽道掀開歷史新篇章，康方生物，則是在雙抗賽道上驗證其迭代單抗K藥獲得更好療效的、全球首個獲批上市PD-1/VEGF（血管內皮生長因子）雙抗的龍頭藥企。

　　康方生物的依沃西，是全球首個在與K藥頭對頭的臨牀試驗中顯示出患者獲得更好療效且首個獲批上市的PD-1/VEGF雙抗；此后，中國已有眾多藥企公開其在PD-1/VEGF雙抗的佈局及臨牀進展，亦有諸多相關BD交易發生。

　　2025年初，康方生物在國際期刊iScience上發佈了該雙抗優於PD-1單抗的作用機制。依沃西的PD-1和VEGF特異性四價結構，使其能夠同時提高對PD-1和VEGF的親和力，並增強了其功能效價和效力。①與PD-1單抗、VEGF單抗以及此二者單藥共同給藥相比，依沃西都因其雙靶而更容易與PD-1（親和力增強18倍）和VEGF（親和力增強4倍）結合。②在 VEGF 存在下 ，依沃西可快速內化，而無論有無 VEGF 存在，派安普利（PD-1單抗）均表現出中度內化。VEGF在腫瘤微環境（TME）中富集，因此依沃西相較PD-1單藥或單藥與VEGF單抗聯用，都有更好療效。

　　2.2 從腫瘤抗原TAA到IL-2因子類加持PD-1升級分子，信達生物首闖新天地

　　（1） IL-2是什麼？T細胞擴增的首要雙刃劍， αβγ三受體功效各不同

　　如果説，康方生物的依沃西，通過構建PD-1與TAA（腫瘤相關抗原）的創新雙抗分子，在全球範圍，首先躍上了IO 2.0（Immune Oncology腫瘤免疫療法）的新臺階；那麼，信達生物的IBI363（公司項目編號），則通過構建PD-1與免疫增強細胞因子IL-2（白介素2）的創新雙特異性融合蛋白分子，從腫瘤微環境與免疫增強的路徑，探索了PD-1 plus時代的另一個新世界。

　　IL-2是什麼？（1）作用：能激活免疫效應T細胞，還能刺激調節性T細胞。（2）分子本質及其來源：這是一種分子量為 15 kDa 的細胞因子，主要由CD4+ （細胞分化簇4陽性）T細胞、NK（自然殺傷）細胞和激活的DC（樹突狀）細胞產生。對免疫系統具有多效性作用。（3）成藥歷史：高劑量IL-2，是人類首個獲批用於治療癌症的免疫療法。1976年，IL-2被發現為「T細胞生長因子」。因此，IL-2成為腫瘤免疫療法早期的候選藥物，並於1992和1998年分別被FDA批准用於轉移性腎細胞癌和黑色素瘤。

　　低劑量 IL-2 ，優先與三聚體 IL-2 受體 (IL-2R) 結合，該受體由 IL-2Rα (CD25)、IL-2Rβ (CD122) 和共同γ鏈 (CD132) 組成，主要表達於免疫抑制性調節性 T (Treg) 細胞。三聚體 IL-2R 也被稱為高親和力 IL-2R，因為它們對 IL-2 的親和力比二聚體 IL-2R 高約 10 到 100 倍。

　　高劑量IL-2，在與上述細胞上有限量的三聚體 IL-2R 達到飽和后，也會非常有效地與由 CD122 和 CD132 組成的二聚體 IL-2R 結合並刺激它們，這些二聚體 IL-2R 主要存在於靜息抗原經驗（記憶）效應 T 細胞 (Teff) 和自然殺傷 (NK) 細胞中（如下圖所示）。因此， IL- 2對 Teff 和 NK 細胞的刺激作用促使人們嘗試使用高劑量 IL-2 治療癌症，重組人 IL-2（阿地白介素）分別於 1992 年和 1998 年成為美國食品和藥物管理局批准的第一個用於治療轉移性腎細胞癌 (RCC) 和轉移性黑色素瘤的免疫療法。

　　但是，高劑量 IL-2 對 Treg 細胞的刺激作用也會抑制針對自身抗原（包括某些腫瘤抗原）的免疫反應，而且由於血管滲漏綜合徵，高劑量 IL-2 會產生相當大的不良副作用，這些都限制了其在癌症治療中的療效。

　　IL-2 在體內的半衰期很短，僅為幾分鍾，需要頻繁使用。只有 9.3% 的 RCC腎細胞癌患者和4.0 % 的轉移性黑色素瘤患者在接受高劑量 IL-2 單藥治療后達到完全緩解 (CR)。

　　高劑量 IL-2 治療的這些缺點，促使人們開發改進的基於 IL-2 的生物製劑，以對效應免疫細胞亞羣具有更高的選擇性、降低毒性並延長半衰期。

　　由於免疫檢查點抑制劑，包括針對PD-1和CTLA-4(細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4 ) 等，在非免疫原性和免疫細胞浸潤較弱的腫瘤中療效有限；而 IL-2 可能使這些腫瘤具有免疫原性，由於樹突狀細胞的間接刺激和浸潤而易於接受檢查點抑制劑治療。因此，這兩者聯合的策略變得有價值。

　　從上圖可以看到IL-2的生物學特性。（1）低劑量 IL-2 和 CD25 偏向的改良 IL-2 製劑優先刺激由 CD25、CD122 和 CD132 組成的三聚體 IL-2 受體，從而擴增調節性 T (Treg) 細胞。Treg 細胞擴增可恢復自身免疫性疾病患者的免疫平衡，包括系統性紅斑狼瘡和炎症性腸病（左圖）。（2）高劑量 IL-2 或 CD122 偏向的 IL-2 製劑優先刺激由 CD122 和 CD132 組成的二聚體 IL-2 受體，該受體在效應型淋巴細胞（例如靜息抗原體驗（記憶）T 細胞和自然殺傷細胞）上表達。刺激這些效應免疫細胞可增強癌症患者的抗腫瘤反應（右圖）。（3）另一種方法是利用靶向 IL-2 製劑（右圖）將 IL-2 輸送到腫瘤微環境或抗腫瘤效應免疫細胞。

　　（2） IL-2α-bias策略為什麼？增效減毒，腫瘤微環境中更多激活TST

　　由此可見，IL-2R（白介素2受體）的3個亞基α、β和γ所構成的3聚體與2聚體在不同微環境中，擴增調節性Treg和效應Teff中的效用不同。根據權威期刊nature cancer的研究數據顯示，保留 IL-2Rα (CD25) 活性的野生型 (IL-2wt ) 和 IL-2Rβγ 減弱 (IL-2α-bias) 激動劑，均可有效擴增腫瘤特異性 CD8 + T 細胞 (TST)，並且比「非 α」對應物 (IL-2na) 表現出更好的抗腫瘤功效和安全性。從作用機制來看，TST 共表達升高的 CD25 和 PD-1，並且更容易受到 IL-2Rα 強化的激動劑的刺激。此外，抗PD-1的抗腫瘤療效依賴於通過自分泌IL-2–CD25信號傳導激活PD-1+ CD25 + TST。

　　增效減毒：腫瘤微環境（TME）中，更高效激活效應T細胞。IL-2Rα偏向性激動劑可以提高腫瘤中CD8+Teff細胞相對於Treg細胞的比例（即，提高效應T細胞佔比），從而實現更好的抗腫瘤功效。

　　增效：從小鼠實驗數據可以看到， IL-2a-bias（紅色線）相比IL-2na 有更好的縮瘤效果（下圖左側為腫瘤體積數據）。原因是，IL-2a-bias（紅色柱）能刺激更多效應T細胞的擴增，而非抗腫瘤抑制性的調節性T細胞（Treg）。

　　減毒：從下圖小鼠實驗數據中可以看到，IL-2a-bias可以在TME（腫瘤微環境）中，更多激活擴增效應T細胞；在血液中，較少激活T細胞且更激活調節性T細胞而非效應T細胞。這樣可以較大降低其血液毒性。

　　（3）PD-1/IL-2融合蛋白做了什麼？免疫耐藥及冷腫瘤大癌種，信達生物牛刀小試

　　在后PD-1時代，康方生物的依沃西，是全球首個以PD-1加TAA（腫瘤相關抗原）首戰靠捷的的重磅雙抗；信達生物的IBI363，則是潛在的全球首個以PD-1加細胞因子（IL-2）首開先河的另一類重磅雙特異性融合蛋白。前者，通過腫瘤靶向提效降毒；后者，則通過細胞因子類增強而實現效應T細胞火力增強，並通過結構優化，實現火力提升聚集於TME（腫瘤微環境）而減毒。2025年5月28日，信達生物IBI363的3項臨牀數據在ASCO（美國臨牀腫瘤學會年會）發佈，可謂牛刀小試，數據靚麗。3類患者是：①在標準療法失敗或不耐受的晚期非小細胞肺癌（NSCLC），②接受過免疫療法治療的晚期肢端和粘膜黑色素瘤患者，③標準化療失敗的微衞星穩定/高效錯配修復 (MSS/pMMR) 結直腸癌 (CRC) 患者。

　　機制邏輯：PD-1 抗體實現抗腫瘤療效，是通過解除 PD-1 介導的免疫抑制。而這種免疫抑制，也與IL-2在效應T細胞產生的抑制相關。由於在免疫抑制性 TME 中，散在的CD25和CD8的腫瘤浸潤T細胞（TIL）的數量通常少於此類表達的調節性T細胞（Treg），因此與 Treg細胞競爭旁分泌 IL-2 可能非常困難。相反，CD25 的上調使PD-1 單抗重新激活的 CD8+ TIL 能夠接收自分泌 IL-2，因為它們在空間上非常接近（下圖，左側圖）。因此，可以推測， CD8+ Teff細胞中的自分泌 IL-2–CD25 信號轉導，可能是介導 PD-1 抗體抗腫瘤功效所必需的。

　　臨牀前數據：自分泌 IL-2–CD25 信號介導抗 PD-1 的抗腫瘤活性的機制，在臨牀前試驗中也獲得驗證（下圖，右側圖）。

　　機制（下圖左）：PD-1 單抗刺激 PD-1+ TST 細胞分泌 IL-2，致使高親和力受體激活自分泌 IL-2–STAT5 （信號轉導和轉錄激活因子5）信號通路。這導致分泌細胞毒性細胞因子，例如 IFNγ（干擾素γ）、TNF-α （腫瘤壞死因子α）和 GZMB（顆粒酶B），從而裂解腫瘤細胞。

　　驗證（下圖右）：通過transwell （多孔膜分隔）PBMC （外周血單核細胞）活化測定試驗，可以評估使用或不使用抗 PD-1 治療時的 IL-2 自分泌（底部室）和旁分泌（頂部室）信號傳導的差異。

　　下圖IL-2分泌量圖顯示，用和未用PD-1單抗，致使IL-2 分泌量的不同，左側矮柱（未用PD-1）和右側灰色柱（用PD-1單抗）情況下IL-2分泌量差異顯著。

　　下圖效應T細胞中pSTAT5（磷酸化狀態的信號轉導和轉錄激活因子5）表達比例圖顯示，外周血中和用aAPC（人工合成的抗原提呈細胞）活化后的CD8+效應T細胞亞羣中，pSTAT5的百分比差異顯著。

　　這些數據強烈表明，在激活的CD8 +T細胞中，存在CD25促進的IL-2自分泌信號環路，並且這種自分泌信號可以通過PD-1阻斷進一步增強。

　　臨牀驗證：2025年5月28日，信達生物IBI363的3項臨牀數據在ASCO（美國臨牀腫瘤學會年會）發佈，這些數據驗證了PD-1/IL-2α-bias雙特異性融合蛋白在免疫耐藥及冷腫瘤中的初步療效與安全性。

　　IBI363為全球首創PD-1/IL-2α-bias雙特異性融合蛋白。該分子，能顯著激活T細胞功能並擴增腫瘤特異性T細胞（TSTs）。最新臨牀數據顯示其「雙免疫激活」，展現出強勁、持久的免疫拖尾效應。

　　免疫耐藥非小細胞肺癌（鱗癌+腺癌）：顯著提高的腫瘤響應率和無進展生存期，提示免疫激活效力；1.5mg劑量組中位生存期（mOS）達17.5個月，3Mg劑量組12個月OS率超70%，且療效不依賴PD-L1表達。

　　末線結直腸癌：單藥mOS為16.1個月；與貝伐珠單抗聯合療法隨訪時間9.4個月發生OS事件僅17.8% 。

　　免疫耐藥黑色素瘤亞型（黏膜/肢端型）：確認的客觀緩解率（cORR）達23%，中位緩解持續時間（mDoR）14個月，中位OS14.7個月。

　　IBI363已獲得NMPA（中國藥監局）藥審中心兩項突破性療法認定（BTD）、FDA（美國食藥監局）兩項快速通道資格（FTD）。目前，IBI363已啟動頭對頭帕博利珠單抗治療IO初治黑色素瘤的關鍵臨牀研究，並準備陸續開出免疫經治肺鱗癌和三線MSS腸癌兩項註冊臨牀，並拓展至一線瘤種治療及其他實體瘤領域的臨牀PoC（概念驗證）驗證。

　　2.3 在巨人的肩膀上裝翅膀，PD-1/VEGF/IL-2或TGFβ等三抗，八仙過海各搶佈局

　　如果説，康方生物的PD-1/VEGF雙抗，用清晰的頭對頭數據顯著超越了上一代PD-1單抗，掀開了后PD-1時代的序幕；那麼，信達生物等藥企的PD-1與細胞因子類新組合分子的進入臨牀階段，甚至PD-1/VEGF/IL-2等三抗分子的出現，則猶如在巨人的肩膀上裝上翅膀，或許能給人類免疫治療帶來更大的躍升。目前，各大藥企對免疫療法的探索，已經從單抗單藥到聯用、再到雙抗多抗等多靶點分子不斷推進。在新分子構建上，也從ICI（免疫監測點抑制劑）與TAA（腫瘤相關抗原）或CD3等T細胞受體或共刺激結構的組合，又演進到ICI（免疫監測點抑制劑）與IL-2等細胞因子類或再疊加TAA的組合。

　　根據2025年8月Nature最新關於抗體療法的綜述，自2009年首個雙抗卡妥索獲EMA（歐洲藥品管理局）批准至今，已有20多種雙抗在全球獲批；其結構設計也超過100種。但是迄今尚無三抗藥物獲批。已獲批的雙抗藥物中，僅康方生物的依沃西和卡度尼利是PD-1結合腫瘤相關靶點，此外並無在PD-1基礎上疊加其他靶點的雙抗獲批。中國創新葯企業，在「PD-1加」策略上的雙抗及多抗開發上走在全球前沿。

　　根據insight數據庫的最新統計，截至2025年8月11日，全球正在展開的PD-1相關的雙靶點及多靶點的新分子（TCE及其他雙/多抗或融合蛋白）或細胞（雙/多特異性CAR-T、溶瘤病毒）的單藥及聯用臨牀試驗，已有870個。其中，展開臨牀數超過10個以上的共8款（下圖深藍色為雙抗/雙特異性融合蛋白，淺藍色並非雙抗，為兩個單抗的組合藥物，天藍色是加載PD-1和IL-12的基因的溶瘤病毒），中國藥企佔6款。

　　中國藥企在這一輪創新巨浪中，處於前沿，從下圖的PD-1與細胞因子類新分子/細胞佈局企業的時間（圖表中對應的時間為該企業此類新葯的首個臨牀試驗啟動時間）和企業數來看，中國藥企與海外龍頭幾乎平分秋色。

　　三、預判：后PD-1時代，細胞因子類IO升級剛開序幕，IL-2只是開始

　　3.1 細胞因子興起，數十家藥企佈局PD-1 加IL-2、TGFβ等細胞因子及結構創新的策略

　　根據insight數據庫的最新統計，截至2025年8月11日，僅PD-1這一個ICI（免疫監測點抑制劑）與細胞因子類組合構建的新分子/細胞進入臨牀階段的國內外企業就有23家（見下圖表20、21）。

　　目前全球在PD-1基礎上結合細胞因子類增強的免疫新分子，多集中在IL-2、IL-12、IL-15以及TGFβ（轉化生長因子）。下圖列舉了各種白介素類細胞因子在抗腫瘤免疫中起到增強作用的路徑，例如，左下角和右下角紅色方框與箭頭所示，即上圖再生元的REGN10597和安進的Latikafusp的免疫增強作用機制。

　　值得關注是，十幾家中國藥企不僅佈局了PD-1加各種細胞因子類的創新生物大分子，還在溶瘤病毒等細胞基因治療領域也領先佈局了細胞因子增強策略。

　　首先，信達生物、恆瑞醫藥、君實生物、石藥集團、致博生物、維立志博、盛禾生物、奧賽康、神州細胞、三生製藥、匯宇醫藥、科弈藥業、菲鵬製藥等公司，都在各種實體瘤領域佈局了臨牀階段的PD-1加細胞因子組合的雙抗或三抗或融合蛋白。

　　上述創新分子，不但在分子構件上添加細胞因子以增效減毒，還在分子結構上展現出前沿創新佈局。例如，致博生物、奧賽康、維立志博等，在細胞因子上採用前藥策略和遮蔽肽或空間位阻的遮蔽效應，這樣在未進入腫瘤微環境時，可以起到很好的減毒效應。

　　此外，作為全球溶瘤病毒領先企業，亦諾微在其港股招股書披露，公司早在2019年就進入臨牀階段的溶瘤病毒MVR-T3011的基因改造中，加載了PD-1和IL-12(白介素12)的基因序列。不僅可以實現同類雙抗、多抗等創新生物大分子藥物能夠實現的細胞因子對PD-1等抗腫瘤效應的增強，還因為加載的是基因序列，會隨着溶瘤病毒的不斷複製而擴增。

　　上圖，是同時加載了PD-1和IL-12的溶瘤病毒的結構設計圖。下圖，則展示了未給予溶瘤病毒治療、給予未加載PD-1和IL-12的溶瘤病毒、給予只加載PD-1的溶瘤病毒和給予同時加載了PD-1和IL-12的溶瘤病毒（最右側紅色線條）的4個對照組的縮瘤效果。

　　3.2 趨化因子受體，或成下一熱點；禮新醫藥，靶向高表達於TME內Treg的CCR8，創新單抗蓄勢待發

　　近年來，PD-1等第一代單抗免疫治療手段日趨成熟，2024年K藥已達近300億美元銷售額。新一代免疫療法的開拓，除了PD-1等免疫檢測點抑制劑與抗TAA（腫瘤相關抗原）的組合，或者對白介素、TGFβ等細胞因子的組合發力，對TME（腫瘤微環境）相關因子的開發或成為腫瘤免疫治療領域下一個重鎮。

　　根據美國自然雜誌諸多分析顯示，腫瘤浸潤性 Treg細胞表達特別高水平的 CCR4 和 CCR8（C-C趨化因子受體4和8），這些受體已被視為選擇性消耗TME 中的 免疫抑制 T reg細胞的靶點，同時保留健康組織中的對應Treg細胞，以維持免疫穩態。

　　2025年7月15日，中國生物製藥公告，將以9.5億美元全資收購禮新醫藥。7月30日，公司公告，禮新此前與默沙東達成授權合作的LM-299，近期將收到3億美元技術轉移里程碑付款。在禮新醫藥在研管線中，CCR8單抗LM108，尤為值得關注。在2024年的ASCO（美國臨牀腫瘤學會年會）大會上，禮新發布了LM-108 與PD-1單抗聯用的早期數據，顯示了較強成藥潛力。

四、投資策略

　　4.1 腫瘤賽道2個方向：1、看ADC靶點與毒素創新，2、看免疫抗體TAA與細胞因子構建組合

　　綜上所述，我們得出2個結論：（1）中國創新葯正在崛起，處於創新成果兑現初期；后續獨立開發成功與發生BD授權交易出大單品的機會依然較大。（2）腫瘤領域，繼續關注2大方向：①看ADC的多維度迭代，靶點、抗體結構與毒素組合的創新：②看免疫療法的分子構件的組合變換與空間結構的創新，將會有ICI（免疫檢測點抑制劑）、TAA（腫瘤抗原）、細胞因子以及TME趨化因子的嶄新組合實現突破。

　　雖然此篇報告專注於探討免疫新分子的因子類增強方向，我們同時繼續關注腫瘤賽道之外的自免、CVM（心腦血管以及代謝）等慢病以及中樞神經系統方面創新葯的機會。

4.2 賽道公司選龍頭，看分子機制潛力與臨牀領先

　　在當前競爭全球一體化的大環境中，我們看到，近年來海外巨頭不惜重金、重大BD交易不斷；因為只是做到更優已經不夠，只有能夠最快上市搶佔市場先機，才能佔據更好市場。因此，從這個角度而言，龍頭藥企擁有更多資金、人力與渠道資源，不論是研發推進、臨牀轉化還是商業化都將是最快的選手。因此，佈局上述優質龍頭，也是參與醫藥行業步入上升周期的投資選擇之一。

　　我們關注下一重磅單品可能誕生的雙抗、多抗、創新ADC等細分賽道及其臨牀領先企業。

五、風險提示

　　匯兌風險：部分公司海外業務佔比高，人民幣匯率的大幅波動可能會對公司利潤產生明顯影響。其程度依賴於匯率本身的波動，同時也取決於公司套期保值相關工具的使用和實施。

　　國內外政策風險：若海外貿易摩擦導致產品出口出現障礙或海外原材料採購價格提升，將可能對部分公司業績增長產生影響。

　　投融資周期波動風險：醫藥行業投融資水平對部分公司有較大影響，若全球醫藥投融資市場不夠活躍，將影響部分公司的業績表現。

　　併購整合不及預期的風險：部分公司進行併購擴大業務佈局，如併購整合不能順利完成，可能影響公司整體業績表現。

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　　證券研究報告：《創新葯前瞻深度：從IL-2雙抗，看TAA、細胞及趨化因子的PD-1升級新方向》

報告日期：2025年08月12日

趙海春 SAC執業編號：S1130****00001