現象級大藥機會，被引爆

原標題：現象級大藥機會，被引爆

我們不止一次提到過呼吸疾病賽道的巨大機會，包括《一個超級大藥機會，將被引爆》、《下一個現象級大藥蓄勢》、《一哥超預期，引爆重磅資產》等。

在呼吸科賽道，繼IL4Rα商業化高歌猛進和PDE3/4產生鉅額交易之后，最近爆火的資產是DPP-1。

8月12日，FDA批准Insmed的DPP1抑制劑Brensocatib正式上市，用於治療12歲及以上兒童和成人非囊性纖維化支氣管擴張症患者，這是也是全球*獲批的DPP-1抑制劑；憑藉着Brensocatib的順利上市，Insmed的市值也來到了258億美元。

8月11日，復星醫藥的小分子DPP1抑制劑XH-S004也實現了授權出海，以1.2億美元不可退還的首付款、開發里程碑付款+5.25億美元潛在銷售里程碑款的對價將XH-S004除中國大陸及港澳外的全球權益授予Expedition。

再往前追溯，海思科曾在2023年底將DPP-1小分子抑制劑HSK31858以首付款1300萬美元+潛在最高4.62億美元里程碑將大中華區以外的權益授予意大利Chiesi集團。HSK31858作為國內進度*梯隊的DPP-1抑制劑，今日海思科股價漲停，市值超過700億人民幣。

BD頻出+創造千億市值藥企，DPP-1到底有怎樣的魅力？

01

DPP1的故事

説起DPP-1就不得不提中性粒細胞，其在先天免疫和炎症中扮演着重要角色在先天免疫和炎症中扮演着重要角色，在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、非囊性纖維化支氣管擴張（NCFBE）等慢性呼吸道疾病中，往往看到中性粒細胞異常聚集在氣道，導致活性中性粒細胞絲氨酸蛋白酶（NSPs）過度釋放，過度活化的NSPs與中性粒細胞相關呼吸道疾病的組織損傷高度相關，包括肺組織損傷、黏液高分泌和炎症惡性循環等等。

DPP1（二肽基肽酶1）是一種溶酶體半胱氨酸蛋白酶，其主要在骨髓中性粒細胞前體（早幼粒細胞階段）中表達，它的核心功能是激活三種NSPs，據已有臨牀數據顯示，DPP1抑制劑在骨髓中抑制DPP1后，成熟中性粒細胞攜帶至外周循環的活性NSPs減少60-70%，從根源降低其組織破壞潛力，達到治療對應疾病的療效。

從潛在市場空間來看，DPP-1抑制劑潛在市場規模有望突破百億美元，主要集中在NCFBE、COPD兩大核心適應症，另外還可拓展至化膿性汗腺炎、慢性鼻竇炎等中性粒細胞驅動的炎症性疾病。

這一樂觀的市場預測也基於歷史上呼吸科創新葯的優異表現，歷史上推出的呼吸系統藥物在上市5年后平均銷售額已超過10億美元，無論是針對稀有疾病（比如特發性肺纖維化、囊性纖維化），還是更常見的哮喘等疾病。

（圖源：Royal Bank of Canada）

不過僅僅NCFBE適應症領域，海外機構普遍給了Insmed的首創DPP-1抑制劑Brensocatib大約50-60億美元的銷售峰值，主要基於幾個方面：1）全球龐大的NCFBE的確診人羣；2）目前該適應症現有藥物治療主要基於對症緩解症狀和控制感染，比如抗生素、支氣管擴張劑和黏液溶解劑等，而Brensocatib顯著降低患者病程加重的風險；3）Brensocatib的競爭格局良好，目前主要競爭對手都在三期之前，來自其他新DPP-1抑制劑的競爭預估要4年以上。

02

FIC藥物Brensocatib的佈局

Insmed對Brensocatib佈局了三個適應症方向，分別是NCFBE、化膿性汗腺炎、無鼻息肉的慢性鼻竇炎。

在NCFBE適應症，2024年5月Insmed宣佈的三期臨牀研究ASPEN結果已經展示了明確的療效證據。研究的主要終點是肺部急性加重（PE）年發生率，接受Brensocatib的10mg和25mg劑量組較安慰劑組分別降低了21.1%和19.4%PE年發生率，具備顯著的統計學意義。

以及在首次PE延緩、52周內無急性加重患者比例增加等關鍵次要終點，10mg和25mg劑量組均做出了具備統計學意義的結果，Insmed當時用的措詞是「明確獲勝」。

安全性方面，接受Brensocatib治療的耐受性良好，過往市場曾擔心DPP1的完全缺失會導致罕見病「帕皮約-勒費夫爾綜合徵」，這種疾病會導致患者因牙周病而完全失去牙齒，以及手掌和腳的角化過度。在臨牀中，可以看到高劑量組的角化過度升高（並不嚴重），而牙科疾病概率沒有明顯升高，接受Brensocatib治療的患者與對照組耐受性趨近。

在安全性良好的背景下做出明確的療效，昨晚Brensocatib的獲批顯然是水到渠成的。

核心適應症NCFBE之外，外資行更期待Brensocatib在無鼻息肉的慢性鼻竇炎適應症帶來的長期上行空間。

這樣的判斷主要基於兩大核心原因：1）該疾病美國約1100萬人，潛在患者規模較大；2）該疾病無法治癒，只能通過長期護理，目前抗組胺藥物、鹽水沖洗、抗生素等藥物為標準治療，但只有50%患者獲得良好管理，Brensocatib有望補位。

Brensocatib針對該適應症的二期臨牀BiRCh於2023年10月啟動，分別設置10mg、40mg每日一次Brensocatib，持續24周，外加4周停藥，總計28周，這項研究的數據預計在2025年底讀出。

Royal Bank of Canada預計無鼻息肉的慢性鼻竇炎適應症可能給Brensocatib帶來8-10億美元的市場。

03

盤點國內療法，海思科HSK31858獨佔鰲頭

從國內DPP1抑制劑的進展來看，目前競爭格局較為良好，主要的參與力量是海思科、復星醫藥和恆瑞醫藥，其中海思科HSK31858和復星醫藥XH-S004進度靠前。

海思科的HSK31858在臨牀前數據中就展現出BIC的潛力，其用更小的劑量做到了IC50，同時在與Brensocatib相同劑量下展現了更優的血漿暴露量（非頭對頭），體內試驗中也表現出更優的藥代動力學特徵、生物利用度和安全性。

海思科在《柳葉刀·呼吸醫學》最新發布的NCFBE二期研究顯示，接受20mg治療組年化急性加重率為1.00次/人年、40mg組為0.75次/人年、安慰劑組為1.88次/人年，20mg組和40mg組急性加重風險分別降低46.8%和60.1%。

另外在無急性加重患者比例方面，HSK31858 20mg組顯著高於安慰劑組，且40mg組效果更優，無加重患者比例翻倍。

安全性方面，治療組不良事件發生率與安慰劑組相當（20mg組：86.5% vs 85.3%；40mg組:88.0% vs 85.3%），如皮膚角化過度、牙周炎等重要不良反應未顯著高於安慰劑組，總體安全性良好。

海思科的HSK31858在劑量窗、早期國內臨牀結果等方面，展現了自己潛在BIC的一面，期待后續的國內的三期臨牀結果。

復星醫藥XH-S004作為僅次於海思科HSK31858的后發者，儘管目前並未披露臨牀前、臨牀的數據，但從能夠拿到與HSK31858同等價值體量的Deal，相信早期表現也不會太差。

結語：期待Brensocatib上市后的商業化表現，若真如外資投行預計的那般放量迅猛，或許又會誕生一個諸如Verona Pharma那樣的鉅額併購案，而國內的Better甚至Follow資產價值也會跟着水漲船高，畢竟這是個呼吸科的大藥。