兒童用長效注射劑研究進展

（來源：抗體圈）

摘要

近年來，我國兒童常見病發病率逐漸上升且低齡化日益顯著。作為特殊人羣，兒童用藥與成人相比，除具有同適應證用藥不同、劑量不同、輔料不同等特點以外，用藥依從性差是影響其臨牀療效的重要因素。與普通注射劑相比，兒童用長效注射劑可降低藥物突釋帶來的副作用，並可大幅度減少注射次數，從而顯著提高兒童患者依從性，提高臨牀療效。長效注射劑應用於兒科具有顯著優勢。該文以藥物和材料相互作用分類，綜述兒童用長效注射劑研究進展，可為兒童用長效注射劑開發提供參考。

我國兒童疾病如發育迟緩、哮喘、艾滋病、糖尿病、癌症等的發病率逐漸上升且低齡化趨勢日益顯著。2020年我國兒童人口占總人口的17.95%，兒童醫藥市場在總醫藥市場中所佔份額卻不到5%[1]，這遠不能滿足我國龐大的兒童用藥需求。兒童作為特殊人羣，其用藥與成人相比，除具有同適應證用藥不同、劑量不同、輔料不同等特點外，用藥依從性差是影響臨牀療效的重要因素[2]。長效注射劑是指通過單次注射給藥，實現較長時間維持相對穩定血藥濃度，從而起到緩釋或控釋作用的製劑[3]。與普通注射劑相比，應用於兒童的長效注射劑，可降低因藥物突釋帶來的副作用，並可大幅度減少注射次數，顯著提高患者依從性和臨牀療效[4]。長效注射劑應用於兒童疾病方面具有顯著優勢。常用的藥物長效遞送技術有化學偶聯、融合蛋白、單克隆抗體、微球、納米晶、水凝膠等，見圖1。本文按藥物和材料相互作用進行分類，對兒童用長效注射劑的基礎研究進展進行綜述。

 兒童用長效注射劑遞送技術

Fig.1 Long-acting injectable delivery techniques for children

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化學偶聯

1.1 聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)修飾

PEG修飾可通過降低腎臟過濾速度、減少蛋白酶降解和更好地模擬人體激素分泌特點，延長藥物在體內的循環時間。PEG修飾製劑穩定性好，可提高藥物生物相容性[5]。生長激素是兒童生長激素缺乏症(growth hormone deficiency，GHD)的主要治療藥物，需要每天注射。JINTROLONG(金賽增@)是一種PEG長效重組人生長激素(recombinant human growth hormone，rhGH)，由40kDa的PEG殘基連接到rhGH上，使其具備長效緩釋效果[6]。兒童Ⅲ期臨牀試驗顯示，與每天給予rhGH相比，每周使用JINTROLONG(金賽增@)身高增長速度更快，療效和安全性相同[7]。非格司亭被廣泛應用於預防實體癌或血液系統癌症化學治療(化療)所致中性粒細胞減少。曲培非格司亭和利培非格司亭是分別連接23kDa和20kDa分子量PEG的新型PEG化非格司亭。LEE等[8]和BELOGUROVA等[9]在臨牀評估試驗中得出結論，曲培非格司亭終末半衰期>40h，利培非格司亭單次注射后藥物滯留時間最長可達110h。二者對兒童具有較高的安全性，可提高兒童患者用藥依從性，縮短住院時間。

1.2 暫時連接(transient conjugation，TransCon)技術

TransCon技術是指將藥物通過連接子可逆地結合到長效載體形成前藥，達到長效目的的技術。該前藥在體內可以緩慢釋放出活性藥物，從而實現長效作用。軟骨發育不全(achondroplasis，ACH)是一種最常見遺傳性侏儒症，在新生兒中發病率為1/15000~1/77000。C型利鈉肽(C-type natriuretic peptide，CNP)能從根源上治療該病。人體天然CNP半衰期短，僅有2~3min，需要連續靜脈輸注使用，難以臨牀應用[10]。TransCon CNP和Lonapegsomatropin是2種通過TransCon技術得到的兒童用長效注射劑。TransCon CNP是一種新型CNP前藥，通過可裂解接頭偶聯到PEG載體分子上，用於治療兒童ACH。Lonapegsomatropin則是將rhGH由特定鏈接鍵鏈接到惰性甲氧基PEG載體上，用於治療GHD。BREINHOLT等[11]證實，TransCon CNP在小鼠和非人靈長類動物模型中，半衰期長達120h，可每周給藥1次緩慢釋放藥物。目前TransCon CNP在中國與全球其他地區同步開展Ⅱ期臨牀試驗[12-13]。與rhGH半衰期約3h相比，Lonapegsomatropin半衰期約為25h[14]。美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)於2021年秋季批准了Lonapegsomatropin，每周1次用於治療體質量≥11.5kg、因內源性生長激素分泌不足導致生長緩慢的≥1歲兒童[15]。

1.3 非共價結合白蛋白

機制是將具有非共價白蛋白結合特性的脂肪酸與藥物結合，來結合內源性白蛋白，從而延長藥物半衰期[16]。德谷胰島素由在地特胰島素B鏈29號位點的賴氨酸上連接一個16碳脂肪二酸側鏈得到，進入血液循環后，可與白蛋白可逆性結合，蛋白結合率>99%，進一步延緩到達靶組織的時間[17]。德谷胰島素作用持續時間>42h，有望成為第3個被批准在中國上市的兒童長效胰島素。Somapacitan是一種長效hGH類似物，該藥將非共價白蛋白結合特性的脂肪酸通過烷基化與人生長激素結合，可每周給藥1次[18]。2023年4月FDA擴大了Somapacitan適應證，批准其用於治療≥2.5歲兒童GHD。

1.4 化學修飾

通過對藥物進行酯化、製成難溶性鹽、改變藥物可溶pH值均可延長藥物半衰期，形成長效注射藥物。化學修飾策略可在最大限度不影響藥物生物活性的情況下延長半衰期。有研究將抗精神病藥物帕利哌酮酯化形成帕利培酮棕櫚酸酯，肌內注射后緩慢地溶解為棕櫚酸與帕利哌酮發揮藥效，可實現6個月給藥1次[19]。PETRIC等[20]的臨牀試驗表明，帕利培酮棕櫚酸酯在青少年患者中安全有效，且在臨牀效果、副作用和住院治療方面都優於利培酮。苄星青黴素是青黴素的二苄基乙二胺鹽，在注射部位緩慢釋放並水解為青黴素，有效血藥濃度可維持2~4周，用於預防兒童風濕熱復發和控制鏈球菌感染流行[21]。甘精胰島素是將人胰島素A鏈21號位點的門冬氨酸替換成甘氨酸，在B鏈加上2個精氨酸殘基得到的長效胰島素，可溶性pH值變為4.0，皮下注射到中性pH條件后，形成細小沉澱[22]。這些微沉澱在較長時間里持續釋放胰島素單體，作用可持續30h，從而達到長效降糖效果。

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物理親和

2.1 納米晶

納米晶注射混懸劑利用難溶藥物釋放速度慢的機制，經皮下或深部肌內注射后可緩慢持續釋放藥物進入血液或淋巴循環，從而可形成長效注射劑。納米晶可以解決微球載藥量小的問題。2021年，有16萬例兒童新發人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染，佔全部感染者總數的4%，但是卻佔到因該疾病死亡人數的15%[23]。長效注射劑在兒童各個年齡段預防和治療HIV感染方面具有很大潛力[24]。卡博特韋/利匹韋林(cabotegravir/rilpivirine，Cabenuva)是針對HIV的首個長效注射療法，是使用納米晶技術製備的注射混懸劑。LOWENTHAL等[25]的臨牀研究發現，青少年注射卡博特韋或者利匹韋林具有高度接受和耐受性，有可能成為青少年HIV感染者的第一選擇。

2.2 微球

微球具有良好的生物相容性，可通過結構修飾來調節藥物釋放動力學[26]，其通過皮下或肌內注射等方式進入人體后，聚合物材料在生理環境下會逐漸溶蝕降解，從而達到長效緩釋效果。曲普瑞林微球和醋酸亮丙瑞林微球長效劑型在兒童中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)治療中優勢顯著[27-29]。2024年7月9日，注射用雙羥萘酸曲普瑞林微球的每6個月注射1次的劑型經中國國家藥品監督管理局正式批准用於CPP的治療，該藥進一步延長了注射間隔，提高了兒童患者依從性。此外，市場上已有多種用於治療兒童疾病的長效微球製劑。如用於治療兒童2型糖尿病的艾塞那肽聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-coglycolic acid)，PLGA]微球[30]，以及用於治療兒童激素分泌過多的生長抑素長效製劑奧曲肽PLGA微球、蘭瑞肽微球[31]以及用於GHD的微球製劑LB03002。相關臨牀試驗表明，奧曲肽PLGA微球可實現每個月注射1次[32]，而每周注射1次0.5mg·kg-1LB03002與連續7d每天注射1次0.21mg·kg-1rhGH具有等同療效[33]。但微球也存在一些問題，如突釋現象、容易引發感染、蛋白質降解以及難以大規模生產等。DIANA等[34]將GH製成葡聚糖顆粒，並通過自組裝封裝到PLGA微球。葡聚糖可調節滲透壓減少突釋。相關藥動學研究表明，該製劑表現出較小的早期突釋，且可持續釋放30d。該微球給藥系統可能成為未來應用於臨牀的rhGH長效注射劑。

2.3 聚合物納米粒

藥物被包裹在聚合物基質中形成聚合物納米粒，聚合物可以延緩藥物降解，從而延長藥物遞送時間。眼外傷和隨后的纖維變性視網膜併發症是造成兒童和年輕人失明的主要原因。UEDA等[35]建立了模擬挫傷和穿透傷的豬眼外傷模型，並在玻璃體內注射包載達沙替尼(dasatinib，Das)的PLGA納米粒(Das-PLGA)注射液。結果表明，Das-PLGA可持續釋放達沙替尼12d，顯著減少早期纖維化視網膜變化。

疫苗是預防傳染類疾病和死亡的重要製劑，但許多疫苗必須注射多次才能起效，如瘧疾疫苗。KANG等[36]合成了三甲基殼聚糖納米粒，電荷表面可以負載不同階段抗原，選用透明質酸鹽作為表面保護塗層，防止外層蛋白質立即釋放和降解，將抗原的釋放時間控制在幾天到幾個月，達到持久產生保護性免疫反應的目的。與傳統瘧疾疫苗相比，2次注射間隔可長達4周。開發此類疫苗對於在兒童中減少瘧疾這一類致命病毒至關重要。

2.4 脂質體

多囊脂質體通過外層囊泡的逐漸降解實現藥物的持續釋放。布比卡因是臨牀常用局部麻醉鎮痛劑，其普通注射劑不能滿足兒童術后長時間鎮痛需要，因此需要具有長效緩釋作用的注射劑。布比卡因多囊脂質體鎮痛時間長達72h，可滿足手術疼痛控制時間。目前脂質體布比卡因適用於多種兒童術后疼痛控制[37-38]，具有良好安全性和療效。

2.5 包合物

奈韋拉平(nevirapine，NVP)作為抗逆轉錄病毒治療藥物，可阻斷HIV母嬰傳播。YANG等[39]開發了NVP長效注射形式，將NVP與聚己內酯(polycaprolactone，PCL)製備成結晶包合物。與純NVP晶體相比，NVP-PCL包合物晶體溶解度降低至原來的1/4，溶解速度減慢，並在體温下pH值7.4的PBS溶液中穩定至少6周，表現爲較強的緩釋特性。

2.6 水凝膠

水凝膠多孔結構和水溶性有利於藥物負載，藥物釋放取決於水凝膠溶脹和藥物從聚合物中的擴散，因局部持續藥物釋放而被廣泛用作長效製劑。

2.6.1 整體水凝膠

梗阻性腎病是兒童腎臟疾病的主要原因，可通過局部和持續輸送白細胞介素-10(interleukin10，IL-10)和抗轉化生長因子β(anti transforming growth factor-β，anti-TGF-β)治療。RODELL等[40]設計可注射透明質酸水凝膠，將IL-10、anti-TGF-β結合在一起，降解試驗表明，其體外釋放時間長達3周，為梗阻性腎病的治療提供了新的長效治療策略。

視網膜母細胞瘤是兒童最常見的原發性眼惡性腫瘤，HUO等[41]和TAICH等[42]製備了負載拓撲替康(topotecan，TPT)的聚己內酯-PEG-聚己內酯(PCL PEG-PCL)嵌段共聚物水凝膠以及温度敏感水凝膠。前者體外釋放曲線顯示TPT從嵌段共聚物水凝膠持續釋放長達7d。后者在接近體温時，可在視網膜母細胞瘤腫瘤組織中緩慢釋放TPT，持續釋放>400h。二者在未來轉化為臨牀將具有延長治療效果、降低患者玻璃體注射頻次的優勢，有望成為眼內視網膜母細胞瘤治療的新策略。

同樣，温度敏感水凝膠在骨肉瘤(osteosarcoma，OS)中也有所應用。OS是一種嚴重的原發性骨惡性腫瘤，患者多為兒童和青少年。SI等[43]和SHAN等[44]分別製備了包載多柔比星和順鉑的PLGA-PEG PLGA三嵌段共聚物水凝膠和包載甲氨蝶呤和阿倫磷酸鈉的聚(L-纈氨酸)(poly-L-valine，PLV)水凝膠。2種水凝膠可在適當温度下經歷溶膠-凝膠轉變持續釋放藥物。體外釋放結果顯示，PLGA-PEG-PLGA共聚物可實現10d持續釋放多柔比星和順鉑。PLV水凝膠在第1周內小部分降解，第2周水凝膠體積減少到50%，4周后水凝膠降解完全，也呈現出緩釋特點。二者在OS治療中具有潛在應用價值。

2.6.2 水凝膠-微球

較大的水凝膠微球粒徑相較於較小的水凝膠微球粒徑具有更長藥物釋放時間，且藥物與水凝膠之間分子相互作用可以延緩藥物從水凝膠微球中釋放。萬古黴素是治療兒童慢性骨髓炎的「最后一線藥物」，需要長期、大劑量給藥，這可能導致耐藥性、腎毒性等多種副作用。ZHANG等[45]以絲素蛋白為藥物載體，裝載萬古黴素形成藥物微球，然后使用絲素蛋白納米纖維溶液製備可注射水凝膠作為藥物的載體。萬古黴素從水凝膠中持續釋放達25d，且對大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌均有較強抗菌活性，抗菌時間長達10d。

此外，QIANG等[46]進一步開發了一種載有血管內皮生長因子、胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)和貝伐單抗的內外雙層PLGA微球水凝膠製劑，用於促進兒童受傷后軟骨分化和再生以及抑制骨橋形成。體外釋放試驗表明，約80%貝伐單抗在第1周被釋放，而只有少量IGF-1被釋放。在接下來的2周內，IGF-1釋放量穩步增加，該製劑表現出良好的緩釋特性。同樣機制的有長春新鹼葡聚糖微球與殼聚糖-β-甘油磷酸凝膠協同療法制劑[47]。該製劑可克服硫酸長春新鹼血清半衰期短(12min)，給藥頻率高(每平方米體表面積1.4mg，每周注射1次，連續4周)和廣泛的蛋白質結合的缺點。製劑包載的藥物釋放維持長達30d，在治療兒童急性淋巴細胞白血病、霍奇金淋巴瘤等實體瘤方面具有更廣闊前景。

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生物相互作用

3.1 融合蛋白

融合蛋白是指利用基因工程等技術將某種具有生物學活性的功能蛋白分子與其他天然蛋白(融合伴侶)融合產生的新型蛋白[48]。融合蛋白技術依靠融合伴侶的長效機制和增加分子大小來延長半衰期。根據融合伴侶不同，融合蛋白分為可結晶片段(fragment crystallizable，Fc)融合蛋白、白蛋白融合蛋白、C-末端肽(C-Terminal peptide，CTP)融合蛋白等。融合蛋白類藥物的融合伴侶結構簡單，具有免疫原性低、變態反應少的特點。

Fc結構域可增大藥物分子量，減少腎臟排泄，並且因其新生Fc受體具有再循環的能力從而延長藥物血液循環時間。SHAPIRO[49]進行的臨牀研究表明，將重組凝血因子Ⅷ或IX與Fc融合以治療兒童血友病，可實現每周注射1次。Rilonacept由人IL-1受體胞外區與人免疫球蛋白G1(immunoglobulin G1，IgG1)的Fc段融合而成，其半衰期可達8d[50]。FDA批准其用於治療≥12歲兒童複發性心包炎和冷吡啉相關周期性綜合徵。還有學者使用可延長半衰期的白蛋白連接凝血因子Ⅸ形成重組融合蛋白(rIX-FP)，后者較rFIX藥動學特徵改善，半衰期延長約5倍[51]。Somatrogon(MOD-4023)是一種利用人絨毛膜促性腺激素β亞基羧基末端肽修飾的長效hGH，該肽可保護蛋白質免受蛋白酶降解，半衰期延長2~4倍[52]。MORI等[53]和HERSHKOVITZ等[54]的臨牀試驗表明，與每日1次給予生長激素相比，每周給予Somatrogon1次治療兒童GHD具有更好效果。

3.2 單克隆抗體

應用於兒童注射劑的單克隆抗體主要集中於呼吸系統疾病。西加韋單抗和替沙格韋單抗(cilgavimab/tixagevimab)是2種重組人免疫球蛋白G1k鏈單克隆抗體，其在抗體的Fc區進行氨基酸置換，通過影響抗體與免疫系統中其他分子的相互作用來延長抗體半衰期[55]。與傳統抗體相比，半衰期可延長>3倍，成人和>12歲青少年(體質量≥40kg)單次給藥后長達12個月有效。注射用奧馬珠單抗也為重組人源化單克隆抗體，為抗免疫球蛋白E靶向生物製劑，適用於≥6歲患有中至重度持續性過敏性哮喘的兒童，每2~4周注射1次可維持療效[56]。

呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)是引起嬰兒下呼吸道感染的主要原因[57]。單克隆抗體可作為疫苗替代品預防RSV感染。Nirsevimab是一種包含Fc突變片段且具有較長半衰期(平均59.3d)的RSV單克隆抗體[58]，臨牀數據表明，單劑量肌內注射Nirsevimab可實現嬰兒至少5個月預防RSV感染[59]。2023年7月，首個用於預防嬰幼兒RSV疾病的長效單克隆抗體Nirsevimab經FDA獲批上市。目前Nirsevimab已在國內開展Ⅲ期臨牀試驗。

兒童用長效注射劑相關臨牀研究進展見表1。

4

展望

與成人相比，兒童患者因年齡小、自我管理能力有限，對於一些慢性疾病(如GHD)往往需要長期甚至終身用藥。頻繁給藥會給患兒帶來不便與痛苦，且患兒依從性不足導致的治療中斷還會使病情惡化加重。長效注射劑則提供了更便捷的治療方案，它通過延長藥物作用時間，降低了治療中斷風險，提高了依從性[60]。本文全面綜述了當前兒童用長效注射劑基礎研究方面的進展情況，同時對其臨牀研究進展進行了系統總結。目前已上市的兒童用長效注射劑有生長激素、Cilgavimab/Tixagevimab、曲普瑞林微球製劑和卡博特韋/利匹韋林注射液Cabenuva等。此外，一部分長效藥物已經進入Ⅲ期臨牀試驗。很多學者在兒童疾病(如癌症、梗阻性腎病和炎症性疾病)方面進行了長效製劑的基礎研究，以期推動長效注射劑的臨牀轉化。

兒童用長效注射劑在提升治療依從性的同時，也面臨一系列挑戰和問題。就常見的兒童用長效製劑輔料而言，以PEG為例，其代謝產物會引發諸多不良狀況，如導致酸中毒和高鈣血癥。融合蛋白可能出現新的抑制性抗體，這無疑給治療帶來了潛在風險。而在微球長效製劑中，形成微球的聚合物多孔表面使封裝藥物容易擴散而導致藥物突釋問題。另外，水凝膠長效製劑存在生物相容性差的問題，納米晶長效製劑在給藥后的體內過程和生物藥劑學方面研究尚不充分。兒童用長效注射劑在提高依從性的同時，因可能導致非生理特性反應在體內產生相關不良反應，因而療效、安全性方面存在極大挑戰。而且其在製造及商業化方面也存在諸多問題。

面對這些挑戰，未來的發展方向應聚焦於精密設計藥物結構及服用劑量，提供個性化基質與藥物處方，從而研發出不影響藥物療效及穩定性、滿足不同兒童用藥需求的長效注射劑。在醫學日益發達的背景下，基於兒童這一特殊人羣的長效注射劑的發展具有廣闊前景。PEG修飾、TransCon技術、非共價結合白蛋白、單克隆抗體、微球機制可應用於長效蛋白類藥物。而包合物、納米晶劑型可應用於長效化學藥物。水凝膠、化學修飾機制在長效化藥、蛋白類藥物方面均有所應用。未來，長效注射劑有望在兒童癌症等重大疾病、哮喘等慢性呼吸系統疾病、生長發育迟緩等內分泌系統疾病以及疫苗研發等方面成為熱點。

參考文獻

詳見《醫藥導報》 2025年7月 第44卷第7期