AAV基因治療行業發展前景分析

（來源：老司機駕新車）

1、AV基礎背景與特性

·AV的定義與結構：AV是常用病毒載體，可將健康基因拷貝傳遞至患者細胞，已通過大量實驗驗證和臨牀研究。其為26納米的無包膜病毒，有20面蛋白質衣殼，內部是單鏈DNA，含rap、cap和AP三個基因，載體容量4.7kb。

·AV血清型分類：AV有多種血清型（19型），市面上常見的是AV2、AV8、AV9。AV2用於肝臟遞送和中樞神經領域，AV8多用於眼科，AV9用於組織遞送。

2、AV治療分佈與臨牀試驗趨勢

·治療領域分佈：2022年，AV治療在不同領域的臨牀試驗數量分佈為：眼科152個、神經類252個、代謝170個。AV適用邏輯是針對單一基因缺陷疾病，最初用於罕見病治療，但全球7000多種罕見病中，僅80種可被AV覆蓋，隨着罕見病因機理不明難以應用，其應用範圍逐漸擴展至眼科，如血友病、視網膜變性、視性MD等。

·臨牀試驗階段趨勢：2015-2024年，AV治療臨牀試驗數量整體上升，但各階段進展有差異。I期、II期試驗數量增加，III期、IV期比例提升不明顯。多數項目註冊IND后因結果不佳提前終止，長期推進至臨牀三期的項目較少。

3、AV產品商業化現狀

·已上市產品表現：2012年上市的早期AV產品，是該領域最早的產品之一，上市后市場表現極差，年銷量僅一兩個病人，因此上市五年后退市。羅氏的眼科RPE65產品，目前商業化表現一般。真正推動AV領域熱度提升的是諾華的產品，其在兩年內突破10億美元銷售大關，使市場認為AV產品未來有望成重磅產品。受此影響，國內自2019年起大批企業和機構投入AV領域研發。

4、眼科賽道的AV應用進展

·眼科臨牀註冊情況：國內眼科AV臨牀註冊的主流靶點為VEGF和RPE65。其中，XLRP靶點曾有不少企業佈局，但因強生在2024年底其二期結果不理想，2025年34月宣佈三期不理想並停掉該項目，導致2025年起國內研發XLRP靶點的企業逐漸減少，目前行業基本以VEGF為主，參考已成熟的RPE65。

·眼科給藥方式對比：眼科給藥方式主要有視網膜下注射、玻璃體腔注射和脈絡膜上腔注射三種。視網膜下注射存在明顯侷限性，其操作對醫生要求極高，國內僅兩位數醫生可操作，且注射后會形成無法癒合的水泡，可能破壞殘存視網膜，因此醫生接受度低，僅在患者情況非常糟糕時使用。玻璃體腔注射可降低給藥頻次（從四周一次降至16周一次，甚至5-10年一次），但存在感染風險，仍被視為有一定侵入性的操作。脈絡膜上腔注射通過緩釋方式將藥物滲透至眼底后端，操作更簡單、更安全便捷，近年成為藥品開發（包括AV及其他眼科、小分子眼科藥物）搭配的主流注射方式。

·眼科商業化挑戰：眼科AV商業化面臨多重挑戰。其一，動物模型研究存在不足，研究側重參數但未改變指標，且國內缺乏合適模型，需依賴海外合作，導致模型質量不盡如人意。其二，基因治療藥物生物學研究不足，AV藥物成藥約5年，對SMA等適應症研究較久，但對眼耳科等新罕見病適應症研究時間短，動物模型驗證有效的結果在人體上可能無法復現。其三，缺乏有效生物標誌物，眼科疾病本身改善空間低，臨牀設計易出現偏差（如預期改善三行數據，實際僅改善一行或幾個字母），影響產品實際價值。其四，定價與市場接受度難題突出，當前新上市產品定價約285萬/年，銷售困難；海外產品定價高達千萬、百萬美金，且醫生對注射方式操作存在技術難度顧慮，商保覆蓋不足，患者覆蓋率低。此外，臨牀試驗中還出現如輝瑞放棄DMD項目（因死亡現象）等問題。

5、衣殼改造技術分析

·衣殼改造的核心作用：衣殼（cap）改造的目標是提升感染效率、靶向性和起效時間。優質衣殼起效時間為1.5-2周，普通衣殼約3周。感染效率是后續起效和療效的基礎，若感染效率低，則無法保障后續的起效性和療效。

·衣殼改造方式與現狀：主流衣殼獲取方式包括仿造成熟衣殼（如AV7M8）、規避專利風險，以及通過第三方買斷或篩選（如高校、專門做衣殼的公司、國內部分CDMO幫助客户篩選），但國內CDMO篩選效果一般。國內企業因自主篩選成本高（僅干實驗成本30-40萬，不含小鼠實驗）、耗時長（基本需一年以上）且短期無效益，多選擇仿造成熟衣殼並規避專利風險（更多實時紀要加微信：aileesir）。而大跨國企業（MNC）可能會採取傳統篩選方式，即通過測序打碎衣殼序列、拼接不同方案、重新制作AV並進行動物實驗驗證，但國內企業較少採用此方式。

·衣殼改造的爭議與驗證：關於野生型與改造型衣殼存在爭議，部分觀點認為野生型更安全，部分認為改造型在啟動效率和傳染效率上更優。目前新型衣殼（如AI設計、工程化衣殼）尚未通過臨牀驗證，現有成藥衣殼多為十幾年前確定的方案。企業通常通過動物實驗（小鼠、猴子）證明改造型衣殼的表達量優勢，但缺乏臨牀頭對頭數據支持其效果優於傳統衣殼。例如，強生XLRP項目使用類似改造型衣殼后失敗，反映了改造型衣殼臨牀效果的不確定性。儘管部分海外MNC（如禮來、羅氏、諾華）從Sangamo公司獲取新型衣殼並進入臨牀，但尚未有明確臨牀效果數據支撐其優勢。

6、AV治療的安全性與成本問題

·預存免疫與安全性：預存免疫現象可能影響全身AV治療藥物的效果。例如，若患者體內存在AV9抗體，抗體會清除給藥載體，因此建議在全身治療前檢測AV9抗體：有抗體者不建議給藥，無抗體者則可給藥。但眼科治療因屬於免疫豁免部位，不存在免疫問題，因此無需進行抗體檢測。

·劑量與生產成本：非眼科AV基因治療的劑量較高，通常按doseperKilo計算，顯著高於眼科治療。生產成本高的核心原因包括：AV生產規模較小（當前多為200-2000升產能），缺乏規模效應（抗體生產可使用2萬升級別的不鏽鋼罐，通過規模效應降低成本）；同時，為保證療效，臨牀階段需更嚴格篩選患者，導致前期投入成本高於常規腫瘤藥，最終推高定價。目前國內新建產線（如紐福斯）多為200升產能，實際生產規模仍較小，成本難以降低。北美曾驗證2000升以上AV生產可降本，但近年因AV領域企業存活率低，相關產能未實際應用。

·成本降低的可能性：AV基因治療成本降低的核心驅動因素是患者規模擴大。若未來常見病藥物（如眼底病抗VGFR藥物）獲批，患者數量增加，產能提升（如擴大10-20倍）將顯著降低成本。參考小核酸與PCSK9單抗的成本對比案例（北美市場小核酸僅比PCSK9單抗貴一點），未來AV治療成本或接近抗體水平，預計定價可能僅比抗體高15%-20%。對於有注射需求或追求治療體驗的患者，這一價格波動具備可接受性。

7、AV在其他領域的應用潛力

·中樞神經領域挑戰：中樞神經疾病治療機理不清，如阿爾茲海默症藥物獲批牽強，療效窗口不大，過去小分子藥未找到有效機制。AV在中樞神經領域應用面臨障礙：一是劑量需求不明確，到達腦部的劑量未知；二是動物模型缺乏，國內難建合適的中樞神經疾病動物模型，行業內也無成熟模型證明治療機理。對比而言，腫瘤動物模型可通過基因缺陷建立，相對容易；眼科模型有時難建，耳部模型已有部分建立。因中樞神經領域研究少，對AV應用持保守態度。

·其他領域的侷限性：AV在代謝領域應用受限，因已有二甲雙胍等成熟藥物，難以成為主流手段。在腫瘤領域，AV載體容量僅4.7kb，遠小於慢病毒載體（十幾kb），無法裝載大基因片段，操作空間受限。

·未來前景總結：當前AV基因治療在眼科前景明確，眼部有免疫豁免性，所需治療劑量低、安全性高，部分臨牀項目已推進至后期並取得不錯結果，是未來幾年可能大發展的方向。中樞神經等其他領域需等待機理研究突破和成熟動物模型建立，才能判斷AV應用潛力。

Q&A

Q:過往的經歷和背景是怎樣的？

A:早期從研發起步，后轉向生產管理，長期專注於基因細胞治療領域，曾涉及小分子和抗體藥研發，同時從事藥物研發與投資工作。

Q:三家已進入臨牀的企業在血清型、裝載分子及劑量上存在差異，能否詳細説明這些區別？

A:無法具體點評其他企業，僅以康宏為例説明：康宏對VGF片段修飾較理想，將優質片段裝入4.7kb載體。血清型並非關鍵，核心是衣殼，其決定感染效率及產品生效時間。衣殼獲取方式包括規避專利風險的仿製或第三方買斷。同等AAV條件下，衣殼性能僅次於片段，若片段相同，衣殼越好則感染效果和起效效率越高。

Q:當前行業中，衣殼通常如何進行改造？

A:衣殼改造主要通過兩種方式：一是參考北美成熟衣殼進行仿製並規避專利；二是通過篩選獲得，包括大公司與學校合作篩選、專門衣殼公司技術輸出或CDMO協助篩選，但CDMO篩選效果欠佳。因此，行業普遍採用的捷徑是仿用成熟衣殼並規避專利。

Q:在基因治療領域，衣殼作為企業核心競爭點，最終影響的關鍵問題是什麼？未來衣殼的主要改造方向有哪些？

A:衣殼的核心影響在於感染效率，感染效率直接決定腺相關病毒的轉染及后續表達效率，進而影響藥物的起效性和耐久性——若感染效率低，藥物療效無法保障。衣殼的改造方向主要分為兩類：一是基於文獻篩選的快速方式，參考大學或研究機構發表的小鼠實驗結果，選取有前景的衣殼進行內部測試，若測試結果與文獻一致，則對已發表衣殼進行二次修改以規避法律風險；二是傳統方法，通過測序打碎衣殼序列並重新拼接，再經實驗驗證，但該方法成本高、周期長，國內企業因短期無效益較少採用，大型跨國企業可能使用。

Q:目前AV衣殼改造技術是否已發展至較成熟階段？其對AV轉導效率及安全性的提升能否從原有一般水平實現進階？

A:與最初的野生型相比，當前改造型AV的轉導效率已提升至少40%。從疾病治療領域看，跨國藥企在脊髓性肌萎縮症領域積累的成熟改造經驗已被應用至眼科等其他疾病領域，約50%的啟動子具有通用性；部分啟動子因驅動的表達差異存在不通用性，但通過經驗積累可實現一定通用性。

Q:對於野生型AV衣殼與人工修飾AV衣殼兩種形式，目前是否有明確的優劣結論？

A:目前尚無明確結論。現有成藥的AV方案多為十幾年前確定，新一代工程化AV尚未進入臨牀階段。人工修飾AV雖可通過動物實驗證明表達量更高，但無法確定其臨牀有效性；同時，強生XLRP項目等失敗案例顯示，新AV的實際效果存在不確定性。由於缺乏可靠臨牀數據支持新AV優於老AV，因此無法得出明確的優劣結論。

Q:目前針對AV載體基因裝載大小有限的問題是否有解決方法？

A:有觀點提出通過同時注射兩個AV載體的方法，但針對病毒載體的改造技術應用較少，主要受限於現有技術，改造后載體可能無法正常使用。

Q:AV預存免疫引發的安全性風險是否會影響AV基因治療藥物效果，以及如何避免該風險？

A:以全身免疫治療中最常用的AV9載體為例，需首先檢測患者體內是否存在AV9抗體。若存在抗體則不建議給藥，若不存在抗體則給藥。具體機理研究較少，主要因眼科屬於免疫豁免部位，（更多實時紀要加微信：aileesir）因此不進行抗體檢測；而全身治療會評估所選血清型是否引發ADA情況。

Q:除眼科外，其他需要注射的AV基因治療劑量是否仍保持較高水平？

A:除眼科外，其他需要注射的AV基因治療劑量仍保持較高水平，其劑量計算方式與抗體類似。成本高主要由兩方面因素導致：一是生產端缺乏規模效應，抗體生產可通過2000升以上大規模罐子降低成本，而AV基因治療因目標患者羣體小，目前國內新建產能僅使用200升罐子，實際生產規模小，無法通過規模效應降低成本；二是臨牀階段患者篩選更嚴格以確保療效，前期投入成本高於常規腫瘤藥，導致定價偏高。儘管三年前北美曾驗證2000升以上AV生產可降低成本，但近年該領域企業存活率低，大規模罐子未實際應用。

Q:未來AV基因治療成本降低的優化空間可能體現在哪些方面？

A:成本降低的關鍵在於商業化銷售規模，銷售規模越大，產能提升空間越大；若銷售規模無法提升，生產端將持續受限，當前處於供大於求狀態。

Q:未來眼底病、抗VGFR這類藥品獲批后，其產能利用率及生產端是否有較大提升空間，成本端是否會大幅下降？

A:若患者數量增加推動產能提升至當前的10-20倍，成本將顯著下降。

Q:當前因治療罕見病、患者數量較少導致成本較高，未來若有常見病藥物獲批，AV基因治療的成本是否有可能與抗體藥物相當？

A:AV基因治療的成本可能會比抗體藥物略高，可參考PSSKnine及小干擾RNA藥物的情況。

Q:基於北美市場PCSK9單抗與小核酸藥物的成本對比，未來商業化落地后，小核酸藥物的成本問題是否會得到解決？

A:未來商業化落地后，小核酸藥物的成本問題將得到解決，其定價可能僅比抗體藥物貴15%-20%。

Q:Sarepta的DMD適應症因致死原因被退貨后，7月底FDA重新通過，是否可認為美國市場對AV基因治療的監管容忍度較高？

A:Sarepta的DMD適應症已恢復銷售。從監管容忍度看，RPE領域的羅氏和諾華產品獲得的監管容忍度最高，正常FDA容忍度為2-3，這兩個產品的容忍度達6。

Q:如何看待AV基因治療在中樞神經領域的應用能力及潛力？

A:AV基因治療在中樞神經領域的應用潛力較難判斷。其在脊髓性肌萎縮症中的成功源於此前小分子藥等其他類型藥物的探索基礎，但中樞神經領域存在關鍵障礙：過去小分子藥物未明確作用機制，且去年獲批的阿爾茲海默藥物療效有限、治療窗口較窄，疾病機理尚不清晰。由於現有藥物療效不足且機理不明，AV基因治療在此領域的應用空間有限；若AV有效，其關鍵蛋白可通過開發速度更快的抗體藥物實現。

Q:AV在中樞神經系統穿透血腦屏障和給藥長效性方面是否具有優勢？如何比較兩種治療手段的差異？

A:外部曾提及AV在腦部穿透可能具有一定優越性，但公司並非以中樞神經領域為主營方向。公司曾與外部交流時提出兩個未解答的問題：一是腦部所需的具體劑量；二是是否存在合適的動物模型以驗證相關機理。目前行業內尚未有能有效驗證機理的動物模型。參考眼科領域動物模型難尋的經驗，由於AV領域動物模型構建難度大，目前行業內亦無相關模型，因此公司對AV在中樞神經領域的優勢持保守態度。

Q:除眼科與中樞神經領域外，AV在代謝、心血管等其他領域是否存在有潛力的應用方向？

A:公司認為AV是最后的手段，不會成為主流技術，更傾向於在患者明確、機制清晰的場景中應用。代謝領域因已有gmpy、小分子等成熟療法，AV應用難度較大。

Q:AV基因治療在腫瘤領域的發展前景如何？是否存在較大發展方向或優質項目？

A:AV基因治療在腫瘤領域的發展前景較難，主要原因是AV載體體積過小，導致其無法應用於腫瘤治療。

Q:AV載體容量較小是否是其在腫瘤治療中應用受限的原因？

A:AV載體容量僅為4.7kb，顯著小於慢病毒及CART，導致其可操作空間極小，無法容納較大的目標基因。

Q:AV基因治療在眼科領域的發展前景如何？中樞神經系統領域的判斷需基於哪些因素？

A:AV基因治療在眼科領域具有較大發展前景，主要因眼部具備免疫豁免性，所需治療劑量較低且安全（更多實時紀要加微信：aileesir）性較高，臨牀項目已推進至后期階段並取得積極數據，是基因治療未來重要方向。中樞神經系統領域的后續判斷需等待更多數據讀出。