綠葉製藥靶向NET/DAT/GABAAR的抗抑郁1類創新葯完成I期臨牀首例受試者...

綠葉製藥集團宣佈，其自主研發的1類創新葯LY03021在中國開展的I期臨牀研究已完成首例受試者入組。LY03021為去甲腎上腺素轉運體（NET）/多巴胺轉運體（DAT）抑制劑、γ-氨基丁酸A受體正向變構調節劑（GABA_AR PAM），擬用於治療抑郁症。

抑郁症具有高患病率、高致殘率、高複發率的特點。在我國，該疾病的終生患病率為3.4%、12個月患病率為2.1%¹。現有抗抑郁藥的總體有效率和治癒率不足，且普遍起效時間在2~4周²，並存在殘留症狀多、不良反應多等侷限。因此，如何快速有效的控制抑郁症的臨牀症狀，進一步改善治療效果和預后，成為當下抗抑郁藥物研發中亟需攻克的難題。

抑郁症的發生被認為與5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、γ-氨基丁酸（GABA）等腦內神經遞質水平紊亂密切相關。其中GABA是治療精神疾病的重要靶點，系列研究表明，GABA能系統作為中樞神經系統（CNS）主要的抑制性信號系統，其功能異常或是導致抑郁症的關鍵原因³；且有證據表明GABA能中間神經元在抑郁相關行為和快速抗抑郁反應中發揮作用⁴，然而，這類藥物往往因過度激活突觸內GABA_A受體亞型α₁β₂γ₂，引起過度鎮靜、嗜睡、甚至意識喪失等不良反應，存在治療安全窗窄、劑量限制等問題。

LY03021基於綠葉製藥的新分子實體/新治療實體技術平臺（NCE/NTE）開發，為同類首創（First-in-Class）全新三靶點作用機制的抗抑郁創新葯。LY03021同時作用於去甲腎上腺素轉運體（NET）、多巴胺轉運體（DAT）和γ-氨基丁酸A受體（GABA_AR）。一方面，LY03021精準靶向突觸內GABA_A受體亞型α₁β₂γ₂和突觸外GABA_A受體亞型α₄β₃δ，具有更合理α₁β₂γ₂受體亞型和α₄β₃δ受體亞型的作用強度比例，通過增強GABA對GABA_A受體激活，調節腦內谷氨酸-GABA能平衡，抑制下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸過度激活，快速發揮抗抑郁作用；另一方面，LY03021通過抑制NET和DAT，提高腦內NE和DA水平，改善抑郁症患者的核心症狀、快感缺失和性功能障礙，還可通過NE和DA的「喚醒機制」，降低因GABA受體激活引起的鎮靜、嗜睡和意識喪失等不良反應。

非臨牀研究顯示，LY03021給藥后24小時即顯著改善模型動物的抑郁症狀，且連續用藥至為期21天的研究結束時療效穩定，表明LY03021兼具快速起效和療效持久的優勢。同時，該產品具有良好的安全性，其NOAEL（未觀察到毒副作用劑量）為有效劑量的50倍以上。

此次在中國開展的I期臨牀試驗為一項單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增的臨牀研究，旨在評估LY03021在健康受試者中的安全性和耐受性及藥代動力學特徵。

包括抑郁症在內的CNS治療領域患者需求龐大，但新葯研發進展相對較緩。圍繞該領域，綠葉製藥已在中國、美國、歐洲、日本等市場獲批一系列具有國際競爭力的創新葯和創新制劑，包括：Erzofri（棕櫚酸帕利哌酮緩釋混懸注射液）、Rykindo（利培酮緩釋微球注射劑）已在美國獲批上市，利斯的明透皮貼劑（2次/W）已在歐洲多國、日本、中國獲批上市，若欣林（鹽酸託魯地文拉法辛緩釋片）、金悠平（注射用羅替高汀微球）已在中國獲批上市等。同時，公司積極佈局下一代創新葯的研發，另有TAAR1/5-HT_2CR雙靶點新葯LY03020、VMAT2/Sigma-1雙靶點新葯LY03015、5-HT_2AR/5-HT_2CR雙靶點新葯LY03017等多個1類創新葯處於臨牀階段。

關於綠葉製藥集團

綠葉製藥集團是致力於創新葯物的研發、生產和銷售的國際化製藥公司。綠葉製藥在中國、美國和歐洲設有研發中心，在微球、脂質體、透皮釋藥等先進藥物遞送技術領域達到國際先進水平，並在新分子實體、生物抗體領域收穫多項創新成果。2021年至2025年，公司共有13款新產品在美國、中國、日本和歐洲多國獲批上市。

綠葉製藥在全球建有8大生產基地並建立了與國際接軌的GMP質量管理和控制體系。公司現有30余個上市產品，覆蓋腫瘤、中樞神經系統、心血管等治療領域；業務遍及全球80多個國家和地區，其中包括中國、美國、歐洲、日本等全球主要醫藥市場，以及高速增長的各地新興市場。

參考文獻：

1.

Yueqin Huang, Yu Wang, Hong Wang, et al. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study. Lancet Psychiatry.2019 Mar;6(3):211-224.

2.

中國抑郁障礙防治指南（第二版）. 中華醫學會精神醫學分會編著. 中華醫學電子音像出版社

3.

Jiao Zou et al. The efficacy and safety of some new GABAkines for treatment of depression: A systematic review and meta-analysis from randomized controlled trials. Psychiatry Research. Volume 328, October 2023, V Fogaça et al. Inhibition of GABA interneurons in the mPFC is sufficient and necessary for rapid antidepressant responses. Mol Psychiatry. 2020 Oct 17;26(7):3277–3291. doi: 10.1038/s416-y

(綠葉製藥)