石藥開大，劍指下一個BD爆點

（來源：抗體圈）

7月30日晚間，Madrigal Pharmaceuticals 宣佈，以1.2 億美元的預付款從石藥集團獲得 SYH2086的全球獨家許可協議。SYH2086——一款GLP-1小分子口服激動劑，再一次展現出了它獨特的魅力。

國內GLP-1小分子BD已經在最近一年內接連出現，例如2024年12月底，翰森和默沙東關於GLP-1小分子激動劑——HS-10535的鉅額BD，例如此前誠益生物與阿斯利康的BD。

在減重數據日益內卷的當下，GLP-1小分子確實是一個非常值得去掘金的機會。

01

Madrigal的考慮

本次的BD的金額在GLP-1小分子中算中規中矩的水平，1.2億美元預付款，19.55億美元里程碑付款，以及雙位數百分比的銷售分成。相比之下，翰森和默沙東的BD金額為1.12億美元首付款，里程碑付款最高為19億美元，二者相差不大。

在此前市場案例較少，GLP-1小分子激動劑出海還未充分定價的時代，誠益生物的小分子激動劑一度奇貨可居，賣出了1.85億美元的首付款。當然，這只是其中一個方面，另一個方面是石藥和翰森的分子都還在臨牀前階段，而ECC5004 的臨牀在2022 年底就已經開展，BD 時距離臨牀開展已經過去一年，藥企內部可以看到臨牀的初步數據。

為什麼選擇GLP-1小分子進行BD？Madrigal給出的解釋是SYH2086的臨牀前數據「展現出優異的體外激動活性，以及體內降糖和減重效果，在多種動物模型中，在廣泛的劑量範圍內具有線性藥代動力學特徵，且未觀察到顯著的安全風險。」並且最重要的，Madrigal計劃將其與自身的MASH藥物——Rezdiffra聯用。衆所周知，MASH是藥物研發黑洞，而Rezdiffra是這個研發黑洞的第一縷曙光。但是，目前MASH市場，真的呈現出愈發內卷的局勢。

FGF21受體激動劑虎視眈眈，目前安進的efruxifermin已經到了臨牀三期階段，而GSK在今年5月份買下了Efimosfermin alfa（一款FGF21）融合蛋白以佈局MASH適應症，收購金額達到12億美元+8億美元里程碑付款，此外，2024年11月東陽光藥將自主研發的FGF21/GLP-1雙特異性融合蛋白HEC88473的大中華區以外權益授予Apollo，交易條款為：1200萬美元首付款+最高可達9.26億美元里程碑付款。

而哪怕是與Rezdiffra同靶點的THRβ激動劑，國內還有海思科和歌禮的管線正在嗷嗷待哺等待BD。

不可否認Rezdiffra商業化開局還不錯，但是居安思危，長線來看，總要找到當前內卷的破局之法。而聯用其它藥物，或許會是一個不錯的選擇。

Madrigal首席醫療官David Soergel 醫學博士表示：「開發Rezdiffra與口服GLP-1聯合療法的臨牀理由很明確：我們希望通過每日一次口服藥丸，平衡 GLP-1 帶來的減重效果、與Rezdiffra 的抗纖維化+降脂作用，以優化MASH 治療的療效和耐受性。在關鍵的3 期Maestro-NASH 試驗中，即使再多5%的減重，也能增強Rezdiffra的抗纖維化益處，因此我們有信心 SYH2086 聯合Rezdiffra的療法有潛力為MASH 患者提供更強的療效。」

意圖很明顯，就是希望通過抗纖維化+減重打出更漂亮的組合拳。

02

BD機會——MNC需求

正如前文所説，國內的GLP-1小分子藥物BD也不是一次兩次了，只是戰略意圖上，這次的BD是最為明顯的。

但是有一點我們不可否認，GLP-1小分子激動劑確實有它極大的優勢所在，它的口服便捷性以及它作為化藥適宜量產的能力，都讓許多MNC對它趨之若鶩。

禮來不用説，奧格列龍一開始是中外製藥研發的，禮來2018年就以5000萬美元首付款拿到了該藥的全球開發和商業化權利。而它目前已經在糖尿病適應症的三期臨牀試驗上獲得了成功：試驗結果顯示，Orforglipron在不同劑量下使患者的糖化血紅蛋白平均降低了1.3%至1.6%。此外次要臨牀終點上，在最高劑量下，Orforglipron使患者體重平均降低了16.0磅（約7.9%）。該藥在肥胖適應症上的主要終點預期將在2025年12月達到。

阿斯利康從誠益生物收來的AZD5004目前已經出了臨牀I期的數據，探索性療效分析顯示，接受劑量為50 mg的AZD5004治療的患者中，4周后患者體重與基線相比降低5.8%。目前其已經進入了臨牀IIb期狀態。

默沙東拿到了翰森的HS-10535，目前還處於臨牀前階段，沒看到臨牀試驗的記錄，根據默沙東二季報會議紀要，它將在今年進入臨牀試驗階段，一切在按計劃進行中。

諾和諾德雖然有cagrisema這一複方口服制劑主打，並且也在開發胰澱素/GLP-1雙靶點藥物——Amycretin的口服版本，但是也沒有放棄GLP-1小分子這個領域，2025年5月14日，諾和諾德宣佈與Septerna達成合作，共同開發多款針對G蛋白偶聯受體（GPCR）的小分子口服藥物。根據協議條款，雙方將在合作初期啟動四個研發項目，重點開發靶向GLP-1、GIP和胰高血糖素等關鍵GPCR受體的口服小分子療法。

MNC們在GLP-1領域打的如火如荼已經是事實，而GLP-1小分子口服激動劑又是其中最為火熱的賽道之一，還有眾多MNC沒有佈局，國內藥企還有非常多的機會去BD。

03

BD的國內機會與挑戰

國內方面，走Orforglipron技術路線的不僅有誠益生物，還有碩迪生物的GSBR-1290，目前已經進入了臨牀II期階段。歌禮則更不用説，它在美國進行IIa期臨牀目前已經完成了首例受試者給藥。華東醫藥的HDM1002目前在過內糖尿病適應症也進入到了三期臨牀階段，在美國IND批件也已經得到受理；此外還有follow輝瑞Danuglipron路線的數家企業，但衆所周知Danuglipron被終止開發，因此follow該路線出來的管線基本沒有了BD的可能。而根據公開資料，信達也在開發GLP-1小分子激動劑，2024年12月專利申請，今年6月公開了專利。

除此之外，還有一個大巨頭恆瑞，它的HRS-7535目前國內已經進入到了三期臨牀階段，但該藥物在海外的進展一直不明朗，目前真的還看不明白恆瑞把它授權打包Newco給Kailera但是海外臨牀推進不明確的目的所在。

現在Kailera這個情況看來，可以把它看做是嗷嗷待哺等待被收購的狀態。它握着管線資產卻不去推進臨牀，那麼它的這個管線資產只有想方設法BD出去一種可能，用國內數據印證藥物的潛力，吸引買家。

當然，GLP-1小分子BD目前來看也充滿着挑戰，它的療效目前來看和司美格魯肽相比都顯得有些吃力，更別說和雙靶點乃至三靶點藥物相比了。而目前有眾多的患者打司美格魯肽很容易遇到平臺期，減不下來，在這種情況之下，GLP-1小分子激動劑效果會如何？會不會還要更次？

數據方面如下圖所示，口服的Amycretin光芒萬丈，而Orforglipron也就和司美格魯肽差不多的水平。不過歌禮的ASC30數據還算不錯，在4周時間內做到了小分子激動劑的極限——6.2%，恆瑞的數據稍微次一些，4周的話做到了5.45%。但跟口服的多肽——VK2735相比，還是稍有差距。這個差距會不會隨着治療時間的延長而拉大，我們拭目以待。

但是不可否認的是，它仍然是目前來看減重板塊最吃香的領域之一，發生BD的可能性還是非常大的。並且目前BD的價格也已經幾乎是市場定價的明牌——臨牀早期分子首付款1億美元-1.2億美元，總的付款20億美元左右。之后早期分子的BD定價都可以以此為參考。而有了臨牀數據的分子可能可以稍微賣貴一些。這也是恆瑞的海外幾條管線目前被賦予很大想象力的原因所在——國內數據都已經出來了，明牌等買家了。

結語：説到底，本次的BD説明的還是GLP-1小分子激動劑的市場火熱，MNC現在大部分手里都還沒有這麼一款管線，並且從默沙東的感覺來看，似乎此前沒有減重佈局的MNC捏着一款GLP-1小分子激動劑是較為前沿不落伍的選擇，並且也較為穩妥，在未來還可以有一定的市場可以去佔領。