默沙東、GSK搶着買慢病新葯，哪些公司還有BD機會？｜焦點分析

文｜胡香贇

編輯｜海若鏡

腫瘤之后，慢病領域的大額BD交易也在慢慢出現。

本周，恆瑞醫藥宣佈以5億美元首付款、120億美元里程碑的價格，將旗下PDE3/4抑制劑HRS-9821的海外權益以及11個創新項目的獨家選擇權一次性「打包」BD給葛蘭素史克（GSK）。

這筆交易中，11個創新項目涉及腫瘤、自免等領域，但都是臨牀前的管線。其中，價值最為突出的是HRS-9821，一款用於治療慢性阻塞性肺病（COPD）的新葯，7月初剛獲批進臨牀。恆瑞醫藥開發這款產品，累計只花了3843萬元，而本次BD的5億美元首付款，全部是付給它的，堪稱以小搏大。

HRS-9821能有這樣的結局，與COPD新葯研發火熱有很大關係。

COPD是典型的慢病大適應症，2024年時全球市場已突破200億美元。不過，該領域已經十多年沒有迭代的新葯出現了，直到去年6月，美國FDA終於批准的首個新機制COPD治療藥物就是PDE3/4抑制劑Ensifentrine，來自英國製藥公司Verona。就在本月上旬，默沙東已搶先以100億美元價格將Verona收購。

作為傳統的「呼吸」巨頭，GSK原本用於治療COPD的重磅單品「全再樂」專利即將到期，重金BD一款新葯管線也十分合理。

也正是這筆交易，讓中國的製藥公司們開始意識到，腫瘤、自免這些明星領域之外，針對常見病、慢病的下一代療法中或許還潛藏着巨大價值，「慢熱」的呼吸道領域藥物正是其中之一。

那麼，為什麼是PDE3/4？恆瑞醫藥之后，誰還有機會？

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「確定性單品」引發的蝴蝶效應

就像諾華「半年打一針」的PCSK9長效降脂藥英克司蘭鈉注射液、衞材基於明星靶點URAT1開發的痛風新葯多替諾雷片，一個確定性靶點出現后，勢必會引起其他藥企的爭相佈局，或自研或購買同賽道管線。只是這個故事的主角，如今輪到了PDE3/4。

COPD是一種由肺組織不可逆損傷造成的呼吸系統疾病。其表現爲呼吸困難、咳嗽等，主要風險因素是油煙、粉塵、化學煙霧，尤其是人類開始染上煙癮之后，COPD更是成為呼吸科領域的常見病、全球「第四大死因」，中國的COPD致死率位居全球榜首。只是，由於在大眾層面的認知度不算很高，很多患者在意識到自己患病、前去就診時，健康和生活質量都已受到嚴重影響。

產業角度，COPD治療市場長期被阿斯利康、GSK、勃林格殷格翰等跨國藥企把持，以長效β2受體激動劑（LABA）、長效抗膽鹼能藥物（LAMA）和吸入性糖皮質激素（ICS）為主導。

圖源：財通證券

這些藥物絕大多數只能對症，靶向潛在炎症或延緩疾病進展的治療措施有限。之前，LABA+LAMA+ICS的「三聯療法」一度已被視為COPD治療的終點，其中的代表性產品就是GSK的Trelegy Ellipta，今年一季度的銷售額已達6.75億英鎊，同比增長15%。

這種以激素為核心、通過聯用提高療效的方式，顯然無法滿足所有人的需求，尤其是那些持續經歷急性、加重事件的患者，這部分人能佔到50%左右。

不過，隨着科學界對COPD發病機理的研究不斷深入，更多對因治療COPD的藥物有望出現。就拿這次交易的主角PDE3/4抑制劑來説，它的「走紅」本質上要歸功於Ensifentrine的獲批。

評價COPD藥效如何，降低患者出現急性、加重問題是一個很重要的指標。臨牀結果顯示，Ensifentrine在降低中重度急性加重率和風險的比例達到36%-43%。

得益於此，2024年上市半年的銷售額就有4200萬美元，今年一季度又增至7130萬美元。市場預測，到2035年時Ensifentrine的銷售峰值或達40億美元。

「PDE3/4抑制劑需求的爆發，一方面在於COPD領域太久沒有廣譜的新機制藥物上市，另一方面在於其機制的特殊性。」有從事COPD藥物研發的企業人士介紹。

PDE分佈於人體的各種炎症細胞內，家族成員多達11位。其中，抑制PDE3可以起到舒張氣管的作用，抑制PDE4的作用則在於抗炎。

「之前，行業內過於偏好看重PDE4的抗炎作用了，有不少PDE4單靶點抑制劑在研。但其實，PDE3擴氣管、通氣的作用更明顯，因為患者氣管擴張后能直接緩解呼吸困難，這是非常大的需求。醫生角度，COPD類藥物通常要花2、3個月甚至更長時間才能看出效果，而PDE3擴氣管的作用意味着它起效更快，能在幾周內更快獲得用藥反饋，從而確定是否可以長期用藥。Ensifentrine能同時擴氣管和抗炎，且對PDE3的親和度是PDE4的幾千倍，迅速放量也受益於此。」前述企業人士認為。

COPD藥物的研發失敗率很高，賽諾菲、羅氏都曾踩過坑。這也是Ensifentrine上市、Verona被併購后，市場給予PDE3/4抑制劑BD預期的原因。否則，以HRS-9821剛進入臨牀的開發階段，很難拿到5億美元首付款的「天價」。

而在HRS-9821授權出去后，PDE3/4在COPD領域剩下的BD機會，基本已經是在打明牌了，且大概率將被中國藥企「包攬」。因為，全球佈局這個領域且進度靠前的，都是中國公司。

圖源：Insight數據庫

其實相較於恆瑞醫藥，剩下的兩位玩家正大天晴、海思科的PDE3/4抑制劑研發進展都更快。正大天晴的TQC3721已經進入3期臨牀階段，且就在7月29日剛被CDE納入突破性治療品種；而海思科的HSK39004則已進入2期臨牀。

而從買方視角，默沙東、GSK都是剛剛佈局，羅氏、賽諾菲都有其他機理的COPD生物製劑在研，其中賽諾菲的核心單品度普利尤單抗才獲批治療COPD不久，輝瑞、強生、諾華過往在這一領域的佈局並不多，是否有興趣還不好説。GSK之外，勃林格殷格翰、阿斯利康另兩位「呼吸巨頭」要不要買一款PDE3/4抑制劑，可能是之后的看點。

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誰還有機會

當然，PDE3/4抑制劑的確定性雖已得到驗證，但並不意味着它會是COPD領域「下一代藥物」中的唯一參與者。除了小分子藥物外，近兩年，佈局COPD的生物製劑產品也越來越多。

COPD的發病機制十分複雜，至今沒有被完全確認。但行業通常認為，慢性炎症反應是最重要的發病原因之一，其中研究較多的是由Th2通路介導的嗜酸性粒細胞水平升高。基於這一路徑，近些年也出現了不少免疫抑制靶向產品，比如靶向IL-4Rα、IL-5、IL-33、TSLP等。

而且，這些不同的機理中，已經有一些成熟產品出現，參與者大多以跨國藥企為主。

以IL-4Rα為例，其代表性藥物就是前文中提到的度普利尤單抗，在特應性皮炎和哮喘領域，這已經是一款經典「大藥」，2024年的銷售額已突破140億美元。臨牀結果顯示，在COPD適應症上，「達必妥」可以將患者的中重度急性加重率降低30%-34%。

另一個代表性產品，是與度普利尤單抗構成直接競爭的美泊利單抗（IL-5），由GSK研發，今年5月剛被FDA批准用於COPD治療，只是在療效數據上比度普利尤單抗藥差一些。

前述企業人士提到，相比之下，TSLP雖然還沒有針對COPD適應症的產品獲批，但也值得關注。因為，它「位於多個炎症級聯反應的頂端」，可直接作用於樹突狀細胞、促進Th2細胞成熟，也可作用於廣泛的先天免疫細胞。

目前，針對TSLP的COPD藥物多已進入臨牀，其中進展最快的是阿斯利康/安進的Tezepelumab。2期臨牀顯示，Tezepelumab或許可以覆蓋比度普利尤單抗更多COPD患者。該產品已被FDA授予突破性療法認定。

圖源：財通證券

除此之外，細胞療法等更前沿的新葯研發技術，也對COPD多有關注。該企業人士提到，以大分子抗體藥物為主的COPD治療產品，核心是通過抑制纖維化和炎症發揮作用，可以解決患者的通氣問題，但很難「對不可逆轉的、結構性損傷造成的肺的換氣能力下降」發揮作用，而「COPD進展到一定程度后，患者的換氣功能都會出現問題」。

而干細胞療法可以通過氣道基底層干細胞修復肺泡結構，逆轉肺纖維化進程，或許有望從根源上解決這個問題。今年，海南博鰲首次以官方形式公開的干細胞療法定價中，就已規定干細胞移植單次治療COPD的價格為15萬元。

這也是COPD創新葯物的「通病」，Ensifentrine、生物製劑類新葯的價格也都不便宜，比如Ensifentrine在美國的月費定價就要3000美元。相較之下，傳統治療藥物的費用一般是一個月幾百元。

可以預見，COPD藥物未來或許將形成「分層選擇」的格局，傳統藥物繼續承擔「基礎保障」的角色，創新產品則能夠覆蓋更多難治患者，從而推動COPD治療市場在差異化競爭中實現更高效發展。