【掇菁擷華】口服混懸劑質量研究與標準制定的關注點

Concerns about Quality Study and Specification of Oral Suspensions

口服混懸劑質量研究與標準制定的關注點

摘要

口服混懸劑是為吞嚥困難患者設計的一種非均相液體制劑，較其他口服制劑加入了更多種類的功能性輔料來維持體系的穩定性及適口性，故其質量研究與控制難度大、潛在的安全性風險高。文章通過調研不同藥品監管機構規定、指導原則、藥典等文件並結合藥品審評經驗，全面闡述如何開展該劑型的質量研究與控制，強調了易被忽略的問題，以期為業界開發高質量的口服混懸劑提供參考。

關鍵詞

口服混懸液；口服干混懸劑；質量標準；溶出；穩定性

文章全文

吞嚥困難患者( 如兒童、老人) 不宜服用片劑等常見固體制劑，口服混懸劑等液體制劑因而應運而生。然而，混懸劑屬於非均相體系，所含輔料種類多，且穩定性易受環境等因素影響，導致其質量研究時需關注的問題較多，開發難度較大。WHO於2025 年發佈的《兒科藥物的處方開發要點( 指南草案)》(Draft Working Document for Comments:Development of Paediatric Medicines Points to Consider in Formulation，以下簡稱「WHO 指南」)提出，儘管口服液體制劑具有給藥劑量靈活的優點，但須加入穩定劑和矯味劑，導致該劑型化學穩定性較差，須控制貯存條件。FDA 發佈的《口服溶液和混懸液檢查指南》[Oral Solutions and Suspensions (8/94)/Guide to Inspections Oral Solutions and Suspensions，以下簡稱「FDA 指南」]提到，口服液體制劑常因微生物、療效和穩定性的問題被召回。通常，兒童( 包括新生兒) 和老人會使用該類製劑以替代固體制劑。倘若該類製劑存在缺陷，會導致更大的風險。因此本文聚焦風險較高的混懸劑，即口服混懸液和干混懸劑，探討其質量研究和標準制定。

由於該劑型適應證人羣有限，藥典收載及上市品種較少，不同申請人的質量研究程度及標準設置項目參差不齊。目前，針對口服混懸劑藥學研究的技術文件有限且信息較分散，本文匯總分析了不同來源的相關信息[ 如ICH Q6A《質量標準：新原料藥和新葯製劑的檢測方法和可接受標準：化學藥物》、WHO 指南、《兒童用藥( 化學藥品) 藥學開發指導原則( 試行)》( 以下簡稱「中國指南」)、FDA《鼻用噴霧和吸入用溶液和混懸劑指南》、各國主流藥典] 等，並結合審評實踐，系統闡述該劑型質量研究時的一般考慮並強調容易被忽略的問題，提高嬰幼兒等高風險人羣的用藥安全性。

1 總體考慮

為保證口服混懸液和干混懸劑( 介質通常為水，引入微生物的風險高) 的穩定性及適口性，常需添加多種功能性輔料，如穩定劑、混懸劑、矯味劑、抑菌劑等。上述輔料的性質直接影響製劑的質量，因此應首先嚴格控制輔料質量，並制定合理的內控標準( 尤其是與製劑性能相關的指標)。

綜合ICH Q6A及各國藥典的要求，研究項目包括但不限於：性狀、鑑別、有關物質、溶出度/ 溶出曲線、酸鹼度/pH 值、水分/ 乾燥失重、沉降體積比、黏度、密度、抑菌劑含量、再分散性( 分散時間和分散均一性)、單位劑量均勻度( 含量均勻度和重量差異)、遞送劑量的均一性和準確性、粒度分佈、晶型、最低裝量、可轉移體積、微生物限度( 含洋葱伯克霍爾德菌羣)、含量測定。其中，ChP 2025 年版未收載的項目，如可轉移體積、遞送劑量的均一性和準確性，可參考USP 2025、EP 11.8 等開展研究。此外，應重點關注各國藥典中可能存在的、方法或限度要求不同的項目( 如微生物限度檢查)，一些進口產品在註冊檢驗時可能會出現方法不適用的情況。

另外，中國指南中的口服混懸劑關鍵質量屬性，如黏度、起泡性、空氣滯留、沉降，以及混懸的藥物對內包裝容器和量取裝置的黏附性等，也應予以關注。

需要提醒的是，應重視代表性批次樣品( 如關鍵臨牀批、生物等效性批、初級穩定性批、生產批)的全面質量研究及樣品實測數據的累積( 用於支持限度制定)。在開始關鍵的臨牀或生物等效性研究前，應確定全面、明確的藥品質量特性，建立經過驗證的分析方法和相應標準；申報時所提交的檢測結果，對於定義和控制這些特性至關重要。

綜上所述，可根據ICH Q6A、各國藥典、各藥品監管機構公開的信息( 如審評報告、個藥指南)、專利文獻等開展研究，經風險評估，建立合理的控制策略。對於仿製藥而言，質量應與參比製劑一致。

2 質量研究項目

以下主要闡述口服混懸劑的重點關注項目；一些常規檢項，如性狀、鑑別( 至少2 種原理)、單位劑量均勻性等，則不再贅述。

需開展分析方法驗證的項目( 如有關物質、溶出度、含量、粒度分佈等)，可參考ICH Q2(R2)《分析方法驗證》附表中給出的示例。

2.1 酸鹼度/pH 值

混懸液的pH 值可能會影響原料藥及部分輔料( 如抑菌劑) 的溶解性及含量、抑菌劑有效性、雜質( 如酸鹼降解產物)、穩定性、藥物釋放行為及包衣膜性能等。

《英國藥典》(British Pharmacopoeia，BP)2025年版指出，pH 值可能與處方有關，在活性物質的穩定性受pH 值影響的情況下，應訂入標準。目前，批准的標準通常都有pH 值檢項。對於仿製藥而言，應儘量與參比製劑的控制範圍一致，以減少潛在風險。但有時存在一些特殊情況( 如輔料等的差異) 無法一致，則在保證質量一致的前提下，pH 值可與參比製劑略有不同，但不宜差異過大( 如酸鹼性不一致)。同時，應關注pH 值變化對適口性、有關物質、穩定性、生物等效性、抑菌劑溶解性及抑菌效力等的可能影響，充分論證限度的合理性。

2.2 雜質

2.2.1 一般雜質

口服混懸劑處方中通常含有其他固體劑型較少用到的輔料，如矯味劑、pH 調節劑等，因此需額外關注藥物受輔料( 包括其夾帶雜質) 影響產生的新雜質。例如，EMA 於2005 年發佈的磷酸奧司他韋原研製劑科學討論顯示，相較於磷酸奧司他韋膠囊，干混懸劑中新增了輔料山梨醇，其中殘留的還原糖會與原料藥( 含伯胺基團) 發生美拉德反應，產生葡萄糖加合雜質(Ro 68-7010)，以及二級降解產物呋喃雜質(Ro 69-4458)，並在穩定性考察過程中雜質有增加的趨勢。

在建立分析方法時，應結合國內外藥典、原研或參比製劑的相關信息、擬開發產品的特有雜質等情況，經對比研究后優選適宜的方法。同時，應重視強制降解試驗( 研究不充分是申報時的一大缺陷)，須採用有一定破壞強度的強制降解試驗樣品考察方法的專屬性，一般推薦的破壞程度為5％～ 20％ [ 該範圍涵蓋了小分子藥品( 製劑的含量限度為標示量的±10％ ) 通常允許的10％降解率] 且質量應守恆。通常採用二極管陣列檢測器(diode-array detector，DAD) 開展上述研究，同時關注各雜質的分離度、校正因子。此外，還需重視供試品溶液的配製方法( 如稀釋劑的選擇、超聲及振搖時間等對雜質檢出的影響) 及系統適用性要求。

2.2.2 致突變雜質( 包括亞硝胺類)

可參考ICH M7《評估和控制藥物中的DNA 活性( 致突變) 雜質以限制潛在的致癌風險》，以及FDA、EMA 等權威藥品監管機構公佈的信息，基於風險評估的理念開展致突變雜質研究。應重點關注降解產生的、輔料引入的及原輔料反應產生的雜質( 如濕法制粒工藝中溶劑乙醇與原料藥中的磺酸基團反應生成的磺酸酯類潛在致突變雜質)。其中，對於僅由原料藥引入的工藝雜質，若已在原料藥質量研究中考察過，則製劑質量研究中可不重複開展。在確定採用何種控制策略( 如常規/ 定期檢測) 時，應關注並明確分析方法的檢測限/ 定量限，並注重多批次數據的積累。

2.2.3 殘留溶劑

當制粒工藝中使用乙醇時，一般須將其訂入標準。對於兒童製劑，WHO 指南給出了乙醇等幾種常見溶劑的限度；FDA 要求用於6 歲以下患兒的口服OTC 產品中乙醇含量不超過0.5％ ；EMA 推薦血液中乙醇量不超過1 mg/dL(6 歲以下兒童)、12.5 mg/dL(6 歲以上兒童)。此外，可結合兒科輔料毒性和安全性(Safety and Toxicity of Excipients for Paediatrics，STEP) 數據庫(https://step-db.ucl.ac.uk/eupfi.) 中的相關信息，進一步評估擬定限度在目標適應證人羣的安全性。

2.3 溶出研究

2.3.1 研究思路

溶出研究是產品開發和質量控制中的關鍵內容。口服混懸劑在給藥前呈均一且具有一定黏性的混懸液，多劑量混懸劑還存在多次取用的情形，故應關注口服混懸劑的溶出特點，結合原料藥的溶解性、規格、用法用量、黏度、包裝形式等，選擇合適的溶出轉速、投樣量和投樣方式等，併合理制定相關限度。

可參考不同藥品監管機構[ 如FDA、EMA、日本藥品及醫療器械管理局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)] 公開的相關信息，包括《速釋口服制劑體外溶出測試指南和資源的匯編》(Compilation of FDA Guidance and Resources for in vitro Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms)(2025 年2 月發佈，匯總了所有FDA 指南及USP 章節的相關信息)、個藥指南、審評報告、IF 文件、溶出度數據庫及各國藥典標準。當上述方法均不適用時，亦可自建方法，但須提供充分的論證資料，包括方法的篩選過程及依據，以及藥物在人體生理範圍內的pH- 溶解度曲線( 測定方法可參考ICH M9《基於生物藥劑學分類系統的生物等效性豁免》)。ANAND 等提供了決策樹，詳細闡述該如何選擇FDA 推薦方法、USP 方法及自建方法，總體要求是採用的方法應具有區分力[ICH Q2(R2)給出了區分力定義]。

應注意，當經研究選擇的方法與藥品監管機構公開的、藥典收載的方法不同時，也應在註冊申報資料中遞交採用官方已公開的溶出度/ 溶出曲線方法測得的數據，並與自建方法的測定結果進行對比。當沒有官方公開方法時，可參考USP( 如通則<1092><1711>) 及BP 等相關章節及類似品種個藥指南。WHO 指南提到混懸劑等劑型的溶出度研究可參照國際藥學聯合會(International Pharmaceutical Federation ，FIP)/ 美國藥學科學家協會(American Association of Pharmaceutical Scientists，AAPS) 的特殊劑型溶出指南。

2.3.2 溶出度

①溶出裝置及轉速

USP<1711> 指出混懸劑應採用槳法。

基於混懸液的黏度和組成，攪拌速度應具有準確性、重現性。雖然任何黏度的混懸液服用后在體內都將暴露於相似的剪切力環境，但在體外測試時仍應選擇能區分不同批次、不同釋放行為樣品的轉速。USP<1711> 明確指出混懸型更適合採用較低的轉速；USP<1092> 中描述25 ～ 50 r/min 的轉速通常是可被接受。一般而言，對於低黏度的混懸劑，通常採用25 r/min 的轉速；對於高黏度的樣品，可能會需要更高的轉速( 如50 r/min)，以防止樣品固定在杯底。

②供試品來源

FDA 分別已於2007 年、2014 年發佈的泊沙康唑混懸液、鹽酸哌甲酯口服緩釋干混懸劑等個藥指南，可供參考。同時，ANAND 等的報道指出，溶出測試用的12 個單位劑量樣品應來自12個不同的瓶。USP<1711> 中也明確，對於單次使用的混懸劑，樣品應來自不同包裝。

我國藥品審評中心(Center for Drug Evaluation，CDE) 官網發佈的「化學仿製藥共性問題」中明確：「對於混懸劑而言，溶出測試用供試品通常來源於不同的包裝容器。對於自檢和註冊檢驗樣品的溶出度檢查，建議使用至少6 瓶，分別製備6 份供試品；對於質量研究中的溶出曲線對比試驗，建議使用至少12 瓶，分別製備12 份供試品；在穩定性等其他研究中，建議根據藥品特性、批量及風險評估的需要進行綜合考慮。」

③供試品投料量

各國對投料量的要求存在些許不同。BP 指出，理想情況下，投料量應相當於產品的一個常規劑量；然而，有時採用常規劑量無法滿足漏槽條件( 被定義為完全溶解劑型中3 倍目標藥量所需的介質體積)，此時推薦採用減少投樣量的方式( 如常用劑量的10％～ 20％ )。相較於直接在溶出介質中添加表面活性劑以增加藥物溶解度的方式，該操作對於滿足漏槽條件要求的效果更優。WHO 指南對於投料量的要求與BP 基本一致；但WHO 的溶出度指南及USP<1711> 對投料量的規定更為嚴格且較為一致。綜合上述信息並基於仿製藥的審評經驗，CDE 發佈了「化學仿製藥共性問題」，將投料量的要求明確為 ：「溶出度、溶出曲線試驗投樣量通常採用説明書中用法用量項下的單次給藥劑量。若根據體質量或年齡有不同給藥劑量時，建議採用單次最大給藥劑量。同時，仿製藥可參考原研產品或參比製劑的相關信息選擇合理的投樣量。」此外，WHO 指南表明，相較於體積而言，以稱重方式確定的投料量更爲準確。

④供試品投樣形式( 干混懸劑)

ChP 2025 年版<0931> 溶出度與釋放度測定法中明確，「除另有規定外，顆粒劑或干混懸劑的投樣應在溶出介質表面分散投樣，避免集中投樣。」《日本藥局方》(Japanese Pharmacopoeia，JP)18 版中的阿昔洛韋干糖漿劑質量標準顯示為固體投料。USP<1711> 中則明確，測試前須將混懸劑配製成混懸液，且應制定振搖和混合的標準操作規程以製備均勻的、有代表性的樣品，避免產生太多氣泡而影響劑量的準確性，同時應在最終的標準中詳細描述供試品的製備方法；WHO 的溶出度指南與USP一致，均要求配製成混懸液后測定溶出。

綜上所述，ChP、JP( 以固體投樣) 與USP、WHO 指南( 以液體投樣) 的投樣形式不同。我國早期已批准的上市藥品以單劑量包裝為主( 比多劑量產品的處方組成簡單)，如阿奇黴素干混懸劑，説明書顯示服用前用水溶解，但未明確水的用量，故多采用固體形式投樣來測定溶出情況。近年來，我國進口的干混懸劑大多為歐美上市的多劑量包裝產品，處方中通常使用一定量的助懸劑以增加藥液黏度。而不同的投樣方式可能會導致不同的溶出行為，如藥物過早釋放，或產生聚集、成團的現象，導致溶出介質無法有效潤濕、藥物無法正常溶出。因此，CDE 官網發佈的相關共性問題明確：「建議早期研究時分別採用‘固體形式’與‘混懸液形式’投樣進行溶出曲線對比研究，根據兩種方式下的溶出行為和溶出現象，並結合説明書中使用方法、製劑特性指標( 如黏度、分散狀態等)、早期時間點(5 ～10 min) 溶出量及溶出試驗的可操作性和重現性等，選擇合理的投樣方式。」此處，合理的投樣方式通常指具有區分力( 即溶出偏慢) 的方法。

⑤供試品的投樣位置和溶出液的取樣位置

供試品可通過注射器或配備的給藥器具加至溶出儀中。USP<1711> 提出，應採用一種能被快速分散的方式將混懸液加至介質中，分散的位置及時間應進行評估和論證。例如，USP 收載的阿奇黴素干混懸劑質量標準要求在較低轉速( 低於標準轉速)下加入供試品。推測這種方式可讓混懸液快速分散，避免靜止狀態下投樣可能發生的團聚現象。BP 詳細闡述了溶出度測試時的投樣方法( 如距離溶出杯壁不少於1 cm、投樣位置儘可能低、允許樣品到達溶出杯底部) 和取樣方法( 在介質表面與旋轉槳之間的中間區域、距離溶出杯壁不少於1 cm)。目前，ChP 未對該劑型的投取樣位置有要求。但當攪拌轉速慢時，可能存在濃度梯度，導致不同位置取樣測得的溶出度存在一定差異。因此，建議結合USP、EP、BP 等要求，根據產品特點，經研究確定並制定標準操作規程，避免由投樣和取樣位置差異導致的溶出結果變異性增加，確保能真實評價產品的批間、批內溶出一致性。

⑥溶出度限度的制定

體外溶出度限度主要基於處方工藝篩選經驗和關鍵臨牀試驗批或其他生物等效性批的實測結果而制定。實際上，可根據ICH Q6A 提供的決策樹、EMA 溶出度標準建立的反思文件，基於臨牀批、生物等效性批等樣品的實測值，確定具體產品的限度。例如，當生物等效性批樣品的15 min 時溶出率平均值大於85％時，標準應制定為：15 min 時取樣測定，溶出度限度選擇75％、80％、85％中最接近生物等效性批均值﹣ 10％的數值。

2.3.3 溶出曲線研究

取樣時間點的選擇應能充分反映溶出曲線的形狀( 例如上升和平臺階段，以及溶出度隨時間變化曲線的曲率) 和持續時間。USP 的<1711> 和<1092> 提到，早期(5 ～ 10 min) 獲得的溶出度信息具備一定的參考價值；而對於釋放速率慢的產品，60 min 之后的溶出也可能具有參考價值。例如，對於溶出速率快的磷酸奧司他韋干混懸劑，FDA 溶出度數據庫中規定的取樣點為5、10、15、20 和30 min ；而在溶出速率慢的鹽酸哌甲酯口服緩釋干混懸劑個藥指南中，溶出取樣點為1、2 和4 h，直到溶出達到80％以上。USP <1092> 中還提到，所謂的無窮點在開發研究中也是有意義的，爲了獲得這個點，在最后一個時間點運行結束后增大轉速並維持一段時間( 通常為15 ～ 60 min)，然后取樣測定。比較這個無窮點的結果與含量均勻度數據，可評估處方特點或方法的偏差。FDA 在「溶出方法數據庫常見問題」中答覆：「通常建議最后一個取樣點的溶出度至少達到75％～ 90％」。

溶出曲線除用於仿製藥與參比製劑的對比外，還經常用於產品上市后發生變更時與變更前關鍵批次( 如生物等效性批或臨牀批) 樣品進行相似性對比，以確保產品變更前后的持續批間等效性。因此，開發早期應充分考察上述關鍵批次樣品在不同溶出條件( 包括不同的介質種類、轉速、方法等) 下的溶出曲線，為上市后變更的溶出曲線對比積累足夠的原始數據。

2.4 抑菌劑含量

EMA《藥品上市申請中關於抑菌劑和抗氧劑的申報資料要求指南》表明，抗氧劑和抑菌劑可通過延緩活性成分( 原料藥) 和輔料的氧化、減少微生物的增殖來延長藥品的有效期，但這些物質由於具有特定的對於活細胞有攻擊性的化學基團，具有產生不良反應的風險。因此，若無絕對的必要，應避免使用抑菌劑。

ChP 2025 年版亦明確所有抑菌劑均是有一定毒性的。對於需加入抑菌劑的口服液體制劑，應制定抑菌劑的含量測定及認可限度，並訂入成品註冊標準。認可限度應根據在整個使用期間和貨架期能保證製劑微生物限度符合要求的抑菌劑含量水平來確定。應通過使用等於或小於規定的最低量抑菌劑對製備的藥品進行微生物挑戰試驗，從而證明最低含量限度是合理的。應採用抑菌效力試驗來確定抑菌劑的最低有效濃度。在穩定性考察過程中( 特別是穩定性/ 有效期末期、使用中穩定性末期)，應考察抑菌劑的含量及抑菌效力，以證明抑菌劑的有效性。

添加抗氧劑的混懸劑較少見， 本文不再展開。總之，當不得不使用這些輔料時，可結合ICHQ6A的要求，參考EMA 的相關指南及《兒童用藥中使用抑菌劑時的關注點及註冊申報要求》開展研究。

2.5 遞送劑量的均一性及準確性

EP 11.8 版<2.9.27 > 規定，對於多劑量包裝，應考察遞送劑量的均一性和準確性，即從1 瓶或多瓶中用配備的給藥器具量取20 個劑量單位測定含量，應符合規定。

若混懸劑放置后有沉澱、絮凝現象，經振搖應很容易再次混懸，以減少因振搖不充分、藥物分佈不均勻而導致給藥劑量錯誤的風險。儘管這項指標直接影響患者服用時的有效性和安全性，ChP 2025年版尚未對此作出要求。

爲了保證混懸后藥品( 尤其是治療窗窄、不良反應與劑量密切相關的高風險藥品) 的均勻性和給藥劑量的準確性，可參考EP 進行遞送劑量的均一性及準確性研究，並根據產品在穩定性期間對該檢項有影響的指標( 如粒度分佈、再分散性) 的變化情況，基於風險評估，酌情訂入標準。

2.6 裝量

對於多劑量包裝的干混懸劑仿製藥，按照説明書配製成混懸液的藥物濃度應與參比製劑一致；裝量宜與參比製劑保持一致，若不一致，須合理論證。應參照ChP 2025 年版四部通則0123 進行裝量檢查。

2.7 可轉移體積

USP <698> 規定，對於混懸用的顆粒、粉末等，應按説明書配製成混懸液后考察可轉移體積，先從10 個包裝中取樣測定，若不符合規定，則再從20個包裝中取樣，應滿足説明書中標示體積的要求。FDA 發佈的《基於問題的審評：口服溶液和混懸劑》(LRB QbR for oral solutions and suspensions)中提出，若配製時加入的液體體積與參比製劑不同，應進行論證。

為保證配成混懸液后的藥液體積滿足療程用藥要求( 即不少於一定體積)，可參照USP 進行研究。另外，混懸液在貯存過程中可能會失水，至少應在穩定性末期考察可轉移體積是否發生變化，酌情進行控制。

2.8 粒度分佈

ICH Q6A表明，原料藥粒徑可能會顯著影響藥物的溶出速率、生物利用度和穩定性，並給出了決策樹以指導如何控制粒度分佈；對於口服混懸劑，應建立適宜的粒度分佈測定方法並制定合理的限度。

粒徑對混懸劑穩定性( 如再分散性) 有直接影響。在開發早期就應考察顆粒團聚、粒徑增大的可能性，並在穩定性考察過程中考察粒徑的變化情況。例如，對於原料藥以懸浮顆粒形式存在的苯妥英混懸液，應對建立的粒徑測定方法進行規範驗證，關注分散介質的溶解性對粒徑測定的影響，詳細描述儀器參數及測定方法，結合代表批次樣品的實測值( 如臨牀批、BE 批) 制訂合理的限度要求[ 通常包括d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)]。

此外，懸浮原料藥與容器封閉系統各種內部組件的相互作用也可能導致原料藥分佈不均勻。上述現象可能會隨着時間的推移而加劇，從而導致粒度分佈不一致，須予以關注。

2.9 晶型

對於含有難溶性、多晶型原料藥的液體制劑，ICH Q6A提供了決策樹，用以指導是否需在製劑中進行多晶型檢測及其含量比例的測定。總體上，以是否影響製劑的安全性、有效性和質量性能( 如溶出度)，確定採用何種控制策略，具體研究時可參考《化學藥物晶型研究指導原則( 試行)》開展。

2.10 流體學特性( 黏度/ 密度)

ICH Q6A提出，相對黏稠的混懸液一般含有影響黏度的輔料，有必要在標準中制訂流體學特性( 黏性、比重、密度) 檢測，應説明具體的檢測方法並論證限度的合理性。

FDA 指南表明，黏度對於減少藥液的分層/離析是至關重要的，此外，黏度也被證明與生物等效性有關。因此，黏度檢查通常被訂入標準，但在註冊檢驗時方法的可行性易出現問題。考慮到黏度測定時易受氣泡等的影響，且不同設備間測得的結果可能存在差異，需關注所用設備、方法適用性和重現性等問題。建立的黏度檢測方法應進行系統驗證，以降低註冊檢驗中的風險。

能否準確測量密度將影響生產過程中灌裝量的準確性，亦會涉及標準中其他項目的計算，因此應説明方法的選擇依據。

2.11 再分散性

若混懸液放置后經振搖不能重新分散、懸浮，可能會導致給藥劑量不足或過量，特別是治療窗窄的藥物，將引起嬰幼兒等高危人羣的嚴重不良反應。例如，FDA 官網顯示某公司的苯妥英口服混懸液曾因該問題被召回。因此，應重視再分散性的研究。

ChP 2025 年版通則<0123> 規定口服混懸劑應分散均勻，放置后若有沉澱物，經振搖應易再分散。WHO 指南指出，口服混懸劑在使用前應進行振搖，以確保按體積量取劑量時液體是均勻的，由於貯存期間會產生沉積或結塊，進而可能會引起劑量錯誤的嚴重風險，因此，再分散性應是表徵穩定性的一個關鍵質量屬性。

2.11.1 再分散時間

根據ICH Q6A，應在放行和貨架期標準中規定再分散時間，明確檢查方法。對貯存時會沉降( 產生沉澱) 的口服混懸劑，應在説明書等文件中體現再分散性的認可限度，如「振搖一定時間后，樣品應分散均勻，無結塊」。檢查方法參照説明書，並明確規定用指定的方法達到混懸狀態所需的再分散時間，應滿足説明書的要求。仿製藥的再分散方法與時間應參考參比製劑説明書確定。

如果不正確振搖會導致給藥過量或不足，並給兒童健康帶來潛在的風險，應在説明書中明確提出警告，並考慮採用單劑量包裝或改用其他劑型等措施予以避免。

2.11.2 再分散均一性

上述對分散均勻性、沉澱( 肉眼觀察) 及分散時間的測定方法，均無法定量表徵藥物顆粒是否真正達到均勻分佈。

BP Unlicensed Medicines 章節詳細闡述了再分散均一性的測定方法。在1 瓶混懸液中連續取10 個劑量進行含量測定，每個劑量中的藥物含量應為均值的85％～ 115％。另外，結合藥品實際審評情況，基於風險評估，取樣點最好能涵蓋混懸液瓶的底部、中部及頂部，必要時增加抑菌劑含量的檢測。

通過對樣品含量的測定，能更直觀、準確地反映混懸劑按説明書中的方法配製后是否能得到含量均勻的溶液。考慮到藥品貯存時可能會發生沉積等現象，應在穩定性試驗中證明混懸液經再分散后瓶內藥物含量是均勻的。

2.12 微生物限度

口服混懸劑為非無菌產品，且常用於嬰幼兒及老年人等免疫力弱的羣體，若微生物限度不合格，則會導致更嚴重的安全性問題。因此，應重視口服混懸劑的微生物控制，參考ICH Q6A及我國相關指南進行研究並檢測微生物限度。需強調的是，ChP 2025 年版通則1109 新增了洋葱伯克霍爾德菌羣檢查法，須依法進行研究與控制。此外，應重視對微生物檢測方法的充分驗證，避免在註冊檢驗時出現不適用的情況。當藥物有抗菌活性時，須參考CDE 官網發佈的「化學仿製藥共性問題」的要求描述方法並列入標準。

2.13 含量

應採用專屬性強、能反映含量穩定性的含量測定方法。對於含手性藥物的製劑，如已證明製劑的生產和貯存過程中發生外消旋化的可能性微乎其微，採用非手性含量測定方法即可；如果會發生外消旋化，可通過手性藥物含量測定或對映體雜質檢查來確證其手性。

對於有包衣的藥物顆粒，需關注供試品溶液的配製方法能否破壞包衣膜、使藥物徹底從包衣顆粒中釋放出來。

有時需考慮原料藥與封閉容器之間的黏附，以及溶劑蒸發( 對於半透性包裝) 的潛在影響，應關注從蒸發效應中獲得明顯的含量增加，從而抵消降解造成的含量降低的情況。

2.14 其他檢項

混懸液和干混懸劑( 配製成溶液后) 的沉降體積比應滿足ChP 2025 年版的要求。干混懸劑還需考察水分或乾燥失重( 明晰吸附水與結晶水之間的影響關係)。

3 質量標準的建立

在充分的質量研究后，應基於風險評估結果制定成品標準。對於穩定性考察期間可能發生變化的項目，應根據有效期末期的結果，制定更為嚴格的放行標準，以確保貨架期內產品的質量符合規定。應注重收集代表性批次樣品的實測數據，以支持標準限度的擬定。原則上，建立的標準應能達到監測藥品批內、批間質量一致性的目的。

4 穩定性研究

穩定性研究的考察指標包括可能在穩定性期間發生變化的項目，如性狀、含量、有關物質、水分/乾燥失重、抑菌劑含量、粒度分佈、黏度、再分散性及再分散均一性、沉降體積比、溶出、可轉移體積、晶型、遞送劑量的均一性和準確性等。

對於混懸液，若採用半透性包裝，應參考ICH相關指南考察低濕度條件下的穩定性，並評估失水率對可轉移體積、藥液濃度等的影響。

5 總結與討論

口服混懸劑主要用於吞嚥困難並常伴隨免疫力偏低的患者，應重視其質量研究與控制。可依據ICH Q6A、各國藥典、相關指南文件、原研/ 參比製劑的公開信息等開展質量研究，對於某些要求尚存在不一致的項目( 如再分散性、溶出測試、遞送劑量均一性和準確性)，應予以重點關注。總體上，應基於對產品的深入理解，在風險評估的基礎上，結合當地藥品監管機構的要求，經充分研究后建立科學、合理的標準，保證藥品的安全、有效及質量可控。同時，應加強原輔料源頭及生產工藝過程控制，建立完善的藥品質量體系，確保藥品在全生命周期內質量始終如一。若產品發生微生物污染、再分散性不符合要求等問題時，應及時採取相應措施。

另外，WHO 指南提到，藥師或患者可能會忘記在使用前振搖，導致混懸劑比溶液型製劑更易發生給藥劑量不準確的風險。因此，可在藥品( 特別是對於治療窗窄的藥品)標籤、説明書的醒目部位標記使用前的振搖方法，提醒未經正確振搖使用時可能產生的風險。

引用全文

引用：申際麗, 王志東, 付 盟, 等．口服混懸劑質量研究與標準制定的關注點[J]．中國醫藥工業雜誌, 2025, 56(7): 956-964．

DOI ：10.16522/j.cnki.cjph.2025.07.016

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