首款國產Bcl-2抑制劑「首方」快速落地，釋放的4個信號

（來源：氨基觀察）

首款國產Bcl-2抑制劑「首方」快速落地。

據亞盛醫藥消息，7月25日，其Bcl-2抑制劑利生妥®（通用名：利沙托克拉）已在北京、天津、廣州、上海、蘇州、福州等30多個城市、40余家醫院，開出第一批首方。

此時，距離利生妥®獲批不到20天。對於患者而言，意味着這一中國原創藥物將開始惠及廣泛的CLL/SLL患者，填補國內相關領域的臨牀治療空白，具有里程碑意義。

對於亞盛醫藥而言，利生妥®商業化快速推進，意味着其迎來了第二增長曲線，但更驗證了一點：其具備在高價值領域持續突圍的能力。

利生妥®惠及患者，是亞盛醫藥、更是我國在血液腫瘤靶向治療領域實現從「跟跑」到「領跑」躍升的關鍵一步。

這一突破讓市場清晰看到，亞盛醫藥正加速向血液瘤領域的巨頭陣營邁進。從耐立克到利生妥®再到更多管線的佈局，其在血液瘤最終產生的能量，可能會超乎所有人預料。

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又一款潛在全球BIC誕生

利生妥®註定是一款超級大藥。

作為調控細胞凋亡的關鍵蛋白，Bcl-2（B細胞淋巴瘤-2）異常表達與多種腫瘤相關，對應廣泛的治療潛力，在AML、CLL/SLL、MM、MDS、MCL、MZL、MDS、FL、WM、CML等一系列血液腫瘤的治療中，都可能發揮關鍵作用，潛在規模超百億美金。

Bcl-2抑制劑的價值，也已經被艾伯維充分驗證。在僅解鎖CLL/SLL、AML、MCL適應症的情況下，維奈克拉年銷售額早已突破20億美元。

利生妥®的上限，可能遠超過上述數字。核心原因在於，利生妥®是潛在BIC。

維奈克拉因為高腫瘤溶解綜合徵（TLS）風險、給藥劑量繁瑣等Bug，存在使用過程複雜、安全性問題突出、部分患者無法堅持治療等痛點，制約了其臨牀應用和拓展。

而利生妥®並不存在上述問題。

在給藥劑量方面，相比於維奈克拉因耐受性而採用起效較慢的劑量五周梯度遞增方案，利生妥®採用每日梯度劑量遞增的創新給藥方式，在4-6天內完成劑量遞增。

就是説，其可在短時間內即可達到治療劑量，為患者帶來快速應答。並且，還有助於縮短患者的住院時間，提高患者治療依從性。

在看似更「激進」的給藥方式下，利生妥®的安全性實際上更優。

根據此次支持利生妥®獲批的關鍵註冊研究結果，未發生腫瘤溶解綜合徵（TLS）副作用，血液學毒性發生率低且程度可控，非血液學毒性發生率低且多為1-2級。很顯然，患者的耐受性會更突出。這尤為關鍵，因為部分適應症，例如CLL患者主要為老年羣體，對藥物的耐受性要求更高。換句話説，利生妥®是更好的選擇。

對此，南京醫科大學第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）李建勇教授表示，利生妥®為中國CLL/SLL患者提供了更加有效和安全的治療手段。

如今，隨着首批處方的落地，意味着利生妥®帶來的便捷、以患者為中心的新治療模式正式惠及中國患者。

利生妥®首發適應症潛在銷售，已經值得資本市場期待。正如上文提及，其被獲批用於經過至少一種含BTK抑制劑系統治療的患者。CLL/SLL患者生存周期長，存在「累積效應」，因此國內存量患者規模不低。再加上CLL/SLL患者的一線治療，主要就是BTK抑制劑，因此利生妥®的發揮空間極大。

當然，市場對於利生妥®的期待不止於此。目前，亞盛醫藥還在開展利生妥®四項全球註冊III期臨牀研究，分別為獲美國FDA許可的治療經治CLL/SLL患者的GLORA研究；治療初治CLL/SLL患者的GLORA-2研究；治療新診斷老年或體弱急性髓系白血病（AML）的GLORA-3研究；以及治療新診斷中高危骨髓增生異常綜合徵（MDS）患者的GLORA-4研究。

上述研究佈局，構成了利生妥®衝擊「藥王」位置的清晰邏輯。

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衝擊「藥王」邏輯清晰

目前來看，利生妥®有潛力持續推高其天花板。

第一，基於BIC優勢完成超車。即維奈克拉能覆蓋的羣體，它能做得更好。根據亞盛醫藥公佈的2期臨牀數據，在Bcl-2抑制劑CLL/SLL領域，利生妥®與阿卡替尼聯用治療初治CLL/SLL患者的ORR達100%，在R/R CLL/SLL中的ORR仍達98%。

不管在治療CLL/SLL還是R/R CLL/SLL中，非頭對頭情況下，利生妥®聯合BTK抑制劑的療效數據不僅超過維奈克拉聯合療法，且優於其它不同機制藥物。

並且，利生妥®聯合治療仍保持了與單藥治療相當的安全性：臨牀TLS發生率低、后遺症小，主要為臨牀易於管理的低級別血液學不良事件。這有望進一步增強其臨牀競爭力。

第二，基於突出的安全性、療效優勢，斬獲更多FIC適應症。

維奈克拉沒有實力覆蓋的羣體，利生妥®也能夠觸達。因為毒性問題，維奈克拉並不能解鎖Bcl-2抑制劑所有潛在適應症。6月份，其就在HR-MDS領域摔了一跤，針對上述羣體的一項三期臨牀試驗（VERONA）未達到OS終點，宣告失敗。

這也給了綜合優勢更突出的利生妥®超車的機會。

根據在今年ASCO上公佈的數據，利生妥®不管是針對新診斷還是難治MDS，療效都足夠驚艷。在15例療效可評估的 ND MDS/慢性粒單核細胞白血病（CMML）患者中，ORR為 80%，其中40%的患者獲CR，40%的患者獲骨髓CR（mCR）。22 例療效可評估的 R/R MDS/CMML 患者中，ORR為50%，其中27.3%的患者獲 CR，18.2%的患者獲mCR，4.5%的患者獲PR。

目前，利生妥®正在積極推進針對高危MDS患者的全球註冊臨牀研究（GLORA-4），此次 ASCO數據的讀出增強了利生妥®的潛在預期。也正因此，在維奈克拉宣告失敗后，亞盛醫藥股價持續上漲。

除了在MDS領域，在R/R MM這一維奈克拉尚未覆蓋的領域，利生妥®也展現出極佳療效，並且全球註冊三期臨牀正在開展。

第三，利生妥®甚至能夠覆蓋維奈克拉耐藥的羣體。

對於腫瘤藥物來説，耐藥性是始終無法迴避的問題，維奈克拉也不例外。

而根據在今年ASCO口頭報告的數據，利生妥®針對維奈克拉治療失敗的患者，APG-2575仍展現出極為強勁的療效。在28例既往維奈克拉耐藥的復發/難治性 AML/混合表型急性白血病（MPAL）患者中，22例療效可評估，總反應率（ORR）為31.8%。

這意味着，利生妥®有望填補上述難治領域臨牀空白，臨牀應用場景更為廣泛。

也正因此，諸多臨牀專家對利生妥®展現了極高期待。鄭州大學第一附屬醫院宋永平教授就表示，希望儘快推動利生妥®進入國家醫保談判，降低患者負擔；以及在髓系白血病、骨髓增生異常綜合徵、其他淋巴瘤亞型乃至實體瘤領域鋪開臨牀研究，以期惠及更多患者。

如果能順利兑現預期，利生妥®的上限顯然大幅高於維奈克拉，后續或能不斷給患者帶來新選擇，給資本市場帶來驚喜。

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高價值領域突圍能力再驗證

對於亞盛醫藥而言，利生妥®光速開啟商業化，意味着其迎來了第二增長曲線，但更驗證了一點：其具備在高價值領域持續突圍的能力。

在攻克Bcl-2抑制劑之前，公司的首發管線耐立克就是在「Hard」賽道上實現突圍的。並且，耐立克不僅是國內首個上市的第三代BCR-ABL抑制劑，更是全球BIC產品。

如今的利生妥®，又是在業界公認「難啃骨頭」的領域破局。

該領域並不容易「攻克」， Bcl-2靶點存在成藥性與分子活性兼顧等一系列難題，突破局面並非易事。在利生妥®獲批之前，全球歷經40年也僅有維奈克拉一款Bcl-2抑制劑獲批上市。並且，維奈克拉的成藥過程也是一波三折。從1996年開始有研發思路，到中途歷經兩次失敗，直到后續基因泰克的加入，雙方聯合研發才最終找到了相對完美的化合物，也就是后來的維奈克拉。

但事實證明，亞盛醫藥不僅能夠實現突圍，甚至可以做得更好。這一成功並非偶然，源於深厚的積累。在Bcl-2抑制劑領域，亞盛醫藥已經沉澱了30年。公司的兩位創始人王少萌、楊大俊，早在1995年就在喬治城大學Lombardi癌症中心開始研究Bcl-2靶點。他們前后推了3個化合物，整整用了21年的時間，才實現真正上市應用。單就利生妥®這個產品而言，從臨牀前做到臨牀上市就花了11年的時間。

這凸顯了其極度的前瞻性，而不是簡單的「押中」靶點。在別人尚未意識到Bcl-2價值時，便以冷板凳為起點，亞盛醫藥用二十年的持續投入把一條無人問津的路徑走通，最終實現在今天的黃金賽道卡位——這已遠遠超越單純的技術判斷，也構成了市場對於亞盛醫藥未來的更大期待。

從耐立克到利生妥®，在「硬仗」中勝利已成為亞盛醫藥的可持續性動作。未來，其必然會在更多高價值領域，給我們帶來更多驚喜。至少，在血液瘤領域，亞盛醫藥成為巨頭的概率，已經越來越大了。

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血液瘤巨頭加速形成ing

血液瘤新巨頭加速形成進行時。

從耐立克到利生妥®，本質上還體現了一點：亞盛醫藥在血液瘤領域確定性越來越高了。

不僅與BTK抑制劑聯用，利生妥®與耐立克也展現出了「1+1>2」的能力。該聯合療法針對R/R Ph+ ALL兒童及青少年患者的研究數據顯示，在無需強化療或免疫治療的情況下，不僅起效迅速，且緩解率高且緩解程度深。未來，其與耐立克的聯合治療方案，有望成為Ph+ ALL進入「無化療」時代的新治療選擇。

這契合血液瘤治療的趨勢。隨着技術的發展，單一療法可能難以滿足複雜的治療需求，聯合治療已成為腫瘤臨牀治療的重要趨勢之一。而利生妥®無論是在聯合療法的多樣性，還是適應症探索方面都足夠領先。

更重要的是，亞盛醫藥血液瘤管線能夠形成「協同效應」，能夠增強銷售團隊的競爭力，同時攤薄銷售成本。

也正因此，在血液瘤領域，亞盛醫藥的大棋已經全面鋪開。從耐立克、利生妥®，再到MDM2-p53抑制劑APG-115甚至是EED抑制劑APG-5918，都在加速推進。

由於其管線都是靶向口服藥，在數據可觀的情況下，有望形成口服無化療的治療方案，推動血液瘤治療「去化療化」，繼續快人一步。

從單個管線到整個賽道的協同效應，亞盛醫藥持續領先的每一步，都可能累積起改變遊戲規則的勢能。為血液瘤患者帶來更多實實在在的臨牀價值的同時，也為公司未來打造「護城河」提供清晰的方向，具備加速成為全球TOP藥企的可能。

實際上，亞盛醫藥的全球化戰略已經提速。7月8日，亞盛醫藥宣佈，任命Veet Misra博士為首席財務官，並任命黃智先生為全球企業發展&財務高級副總裁，兩位高管分別助力公司的全球資本市場開拓與企業管理的全面提升。

7月15日，亞盛醫藥公告表示，將配股融資15.09億港幣，以全面支持全球商業化、臨牀的加速推進。很顯然，亞盛醫藥的全球敍事，已經全面進入新的階段。

這，也正是整個中國創新葯的一個縮影。