干細胞走向臨牀：癌症、糖尿病和帕金森病的治療方法或將問世 | 紅杉愛科學

近年來，干細胞逐漸從實驗室走向臨牀，在多個領域展現出潛力，為治療多種疑難雜症提供了全新思路。

一篇發表於《自然》的專題文章中，以帕金森病患者Andrew Cassy的臨牀試驗為例，展示了干細胞移植如何有望替代退化的多巴胺能細胞，緩解症狀，減少藥物副作用。此外，文章還提到干細胞在治療癲癇、黃斑變性以及糖尿病等方面取得的初步成果，進一步證明了其廣泛的應用前景。

瑞典隆德斯科納大學醫院的一個團隊準備了一種針，將細胞移植到患者大腦中以治療帕金森病。

圖片來源：Åsa Sjöström for Nature

Andrew Cassy一直供職於一家電信研究部門，直到2010年被診斷出患有帕金森病，迫使他提前退休。他逐漸認為這種病是一個工程學問題，出於好奇，他決定自願參加臨牀試驗。

他説：「我有時間，這能爲了解這種疾病和找到好的治療方法帶來點價值。」

2024年，他被納入了一項激進的試驗項目。那年十月，瑞典隆德的外科醫生將來自人類胚胎干細胞（embryonic stem cells，ES細胞）的神經元植入他的大腦。醫生希望這些神經元能替換他的一些受損組織。

這項研究是100多項臨牀試驗之一，這些試驗旨在探索干細胞在衰弱性或危及生命的疾病（包括癌症、糖尿病、癲癇、心力衰竭和一些眼科疾病）中替代或補充組織的潛力。這與許多非法診所兜售的未經批准的療法不同，后者使用的干細胞類型並不能轉化為新的組織。

所有的這類試驗規模都很小，主要關注安全性。而且試驗仍然存在重大挑戰，包括確定哪些細胞適合哪些目的，以及研究如何繞過對免疫抑制藥物的需求——這些藥物可以阻止身體排斥植入的細胞，但會增加感染的風險。

儘管如此，這一系列臨牀研究標誌着干細胞療法的一個轉折點。經過數十年的深入研究，干細胞用於組織再生的安全性和潛力現在正受到廣泛測試。「進展速度非常驚人。」緬因州傑克森實驗室（The Jackson Laboratory）的干細胞專家Martin Pera説，「距離我們第一次學會在培養瓶中培養人類干細胞纔過去了26年。」

研究人員預計，一些干細胞療法很快就會進入臨牀。他們表示，某些疾病的治療方法可能會在未來五到十年內成為普通醫療的一部分。

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Cassy起初的症狀是手指輕微持續震顫，那年他才44歲。帕金森病的典型運動症狀是由大腦黑質中產生多巴胺的神經元——A9細胞的退化引起的。多巴胺替代療法的藥物是有效的，但會產生副作用，包括不受控制的運動和衝動行為。而且隨着疾病的進展，藥物的療效減弱，副作用也會加重。

替換掉退化的多巴胺能細胞這一想法由來已久。在發育過程中，具有成為多種細胞類型潛力的多能胚胎干細胞會轉化為腦、心臟、肺等器官的特化細胞。理論上，移植的干細胞可以修復任何受損的組織。

帕金森病很適合用於檢驗這一理論。1987年，瑞典首次使用終止妊娠胎兒發育中大腦的神經元進行了此類細胞的移植，這是當時未成熟或祖細胞神經元的唯一來源。從那時起，已有400多名帕金森病患者接受了這種移植手術，但效果不一。許多患者根本看不到任何效果，或者出現了令人衰弱的副作用。但也有其他一些患者改善良多，不再需要服用多巴胺能藥物了。

試驗參與者的腦部核磁共振成像掃描被用於研究穿刺針將細胞植入的位置。

圖片來源：Åsa Sjöström for Nature

「總的來説，這些研究表明，這種方法可以奏效，有時甚至是顛覆性的。」英國劍橋大學的神經學家Roger Barker説，「但我們需要一種更可靠的原始材料。」

胎兒腦組織無法標準化，也可能混雜有註定要發育成錯誤類型細胞的祖細胞。除此之外，一些人出於倫理或宗教原因反對使用這種材料。Barker指出，無論如何，通常很難找到足夠的材料來進行細胞移植手術。

當人們能夠從更可控的來源獲得特化細胞時，再生干細胞療法的前景光明不少，特別是人類胚胎干細胞，還有后來的誘導多能干細胞（iPS細胞），這些細胞是通過對成體細胞進行重新編程，使其恢復到未成熟狀態而產生的。如今，人們已能夠穩定地生產出大量特化細胞，其質量與純度之高，足以滿足臨牀應用。

哥本哈根大學的干細胞研究員Agnete Kirkeby和她的同事對全球範圍內的再生干細胞臨牀試驗情況進行了全面調研，截至2024年12月，他們已確定有116項針對各類疾病的臨牀試驗獲得批准或已完成[1]。其中，約有半數試驗使用人類胚胎干細胞作為起始材料。其余研究則使用誘導多能干細胞，這些細胞要麼是現成的，要麼是利用自身的皮膚細胞或血液生成的，以治療個體自身的疾病。在這些試驗中，有12項試驗嘗試利用源自干細胞的多巴胺生成細胞來治療帕金森病。

帕金森病的希望

Cassy參加的這項試驗由Barker共同牽頭，另外還有一項更先進的試驗，由馬薩諸塞州的生物技術公司BlueRock Therapeutics開展，這兩項試驗都給參與者使用了源自人類胚胎干細胞的A9祖細胞。BlueRock Therapeutics公司的試驗已公佈了12名參與者的初步結果。兩年的試驗中，該療法是安全的，並且在接受兩種劑量中較高劑量的參與者身上，顯現出了些許療效。到目前為止，尚未有帕金森病試驗報告出現像使用多巴胺能藥物以及像某些使用胎兒組織的試驗中所見到的那種不受控制的運動副作用。

與心臟、胰腺和腎臟等其他器官相比，大腦已被證明是很適合干細胞治療的器官之一。其優勢之一在於，大腦在很大程度上能免受人體免疫系統的攻擊，免疫系統通常會識別並破壞外來組織。帕金森病試驗的參與者只需使用一年免疫抑制劑，以度過血腦屏障從手術創傷中癒合的這段時期。而其他器官試驗的參與者通常需要終身使用這類藥物。

此外，大腦具有適應性。A9細胞通常位於黑質中，並向前腦的殼核發出投射，在那里釋放多巴胺。但神經外科醫生常常將祖細胞直接植入殼核，因為從外科手術的角度來説，這樣更容易操作。Barker表示，大腦對胎兒組織以及對移植到 「錯誤」部位的細胞的適應能力「相當巧妙」。

他説，同樣引人注目的還有一項關於癲癇的研究成果，在該研究中，源自人類胚胎干細胞的移植細胞融入了大腦中正確的神經迴路。這項臨牀試驗由位於加利福尼亞州舊金山的生物技術公司Neurona Therapeutics開展，外科醫生將一種名為中間神經元的未成熟腦細胞移植到10名患有藥物無法控制的癲癇患者的大腦中。在接受這種治療之前，這些參與者癲癇發作頻繁且嚴重，導致他們無法獨立生活。

一隻移植了干細胞衍生細胞的大鼠大腦被置於冰上，切成腦片，為后續分析做準備。在一項針對帕金森病患者的臨牀試驗獲批並開展前，這些細胞先在大鼠身上進行了測試。

圖片來源：Åsa Sjöström for Nature

移植手術一年后，起初兩名參與者的嚴重癲癇發作頻率幾乎降至零，這一效果已維持了兩年。該公司報告稱，其他大多數參與者的癲癇發作頻率也顯著降低，且未出現嚴重副作用和認知損傷。去年6月，美國食品藥品監督管理局授予該療法快速審批通道資格，以加快其獲得監管批准的流程。

 「儘管手術在全國不同地點進行，但患者的治療效果驚人地相似。」 加州大學舊金山分校的Arnold Kriegstein説，他也是Neurona Therapeutics公司的聯合創始人。「這個療法很穩定。」

和大腦一樣，眼睛也能很好地免受人體免疫系統的攻擊。Kirkeby和她的同事確定了29項針對眼部疾病的臨牀試驗，尤其是針對各類年齡相關性黃斑變性的試驗。其他器官不具備同樣的免疫豁免，但也會發生一些棘手的疾病，包括心力衰竭以及1型糖尿病，后者因胰腺中產生胰島素的胰島細胞遭到破壞所致。

腦和眼之外的進展

對於其他病症，干細胞療法的進展較為緩慢。然而，馬薩諸塞州的福泰製藥公司（Vertex Pharmaceuticals）所開展的一項試驗，早期取得了積極成果，為糖尿病治療帶來了一陣樂觀情緒。2014年，干細胞生物學家Douglas Melton及其同事在哈佛大學首次利用人類胚胎干細胞系培養出了具有功能的胰島細胞[2]。如今在福泰製藥公司，他正牽頭一項針對重症糖尿病患者的試驗，使用的正是通過類似方法培養出的專利胰島細胞。無論將這些細胞置於體內何處，它們都能發揮作用，在此次試驗中是肝臟。據該公司稱，12名接受全劑量細胞移植的參與者中，有9人不再需要注射胰島素，另有兩人能夠減少胰島素的注射劑量。

「效果如此之好，我既驚訝又欣喜。」Melton説，他於20世紀90年代投身這一領域，當時他年幼的兒子被診斷出患有1型糖尿病，「尤其令人欣慰的是，看到了它給患者帶來的希望。」

瑞典隆德大學Malin Parmar的實驗室研發出了干細胞衍生的替代細胞，用於一項正在進行的試驗。該試驗試圖運用干細胞療法，替換帕金森病患者體內受損的組織。

圖片來源：Åsa Sjöström for Nature

心臟對於再生醫學而言一直是個特別棘手的難題。心臟就像一個龐大而複雜的泵，由不同類型的細胞構成，一旦受損，必須在原位進行修復。2002年，荷蘭萊頓大學的干細胞科學家Christine Mummery率先利用人類胚胎干細胞培育出了能夠跳動的心臟肌肉細胞（心肌細胞）[3]。但很快，當她看到在移植手術中取出的嚴重瘢痕化且伴有脂肪堆積的心臟時，便意識到將這項成果應用於臨牀的難度之大，「我當時想，短期內恐怕解決不了這個問題。」於是，她將研究方向轉向了疾病模型構建。不過，Mummery表示，鑑於全球約有6400萬人患有心力衰竭，她很欽佩那些堅持不懈、未曾放棄的研究者。

洛杉磯南加州大學凱克醫學中心的干細胞生物學家Chuck Murry便是其中之一。在該領域耕耘近30年后，他終於有望於在2025年開啟一項臨牀試驗，以測試將未成熟心肌細胞（由誘導多能干細胞培育）注入中度心力衰竭患者心臟的安全性與可行性。科學家們期望這些注入的細胞能夠發育為成熟細胞，使心臟重新獲得肌肉組織，從而增強心臟的跳動能力。

他説，這幾十年可謂充滿了「焦慮時刻」，因為曾有那麼幾次，這種治療方法似乎根本行不通。此外，一些心臟干細胞研究的可靠性也遭到了質疑。這類負面事件「可能讓我們的研究倒退了五年」。

腎臟相關的研究則更是難上加難。哥本哈根大學諾和諾德基金會干細胞醫學中心（reNEW）的首席執行官Melissa Little表示，腎臟內部結構錯綜複雜，其研究難度「比心臟高出一個數量級」。她還説，要攻克這一難題，干細胞生物學家與工程師之間的合作必不可少，然而目前這方面的合作「尚處於初級階段」。醫療需求卻十分巨大：「僅在美國，就有超過10萬人在等待腎臟移植，只有四分之一的人能夠如願。」

在一個臨牀研究發展尤為迅速的領域，由多能干細胞培育出的免疫細胞正被用於攻克癌症。目前有23項試驗正在測試源自這種來源的T細胞或自然殺傷細胞治療多種癌症的潛力。與現今基於細胞的免疫療法相比，這種方法可能更為快速且成本更低。中期報告顯示，這些治療方法安全且耐受性良好，在某些案例中效果極為顯著，部分參與者甚至實現了完全緩解[1]。

選擇合適的細胞

對於細胞療法而言，人類胚胎干細胞和誘導多能干細胞哪種是更優的原材料，還是一個重大且懸而未決的問題。「從功能角度來看，兩者並無明顯差異。」耶路撒冷希伯來大學的干細胞生物學家本Benjamin Reubinoff説，他為一項大規模的黃斑變性臨牀試驗研發了特化細胞。

儘管利用人類胚胎存在爭議，早期的試驗仍使用人類胚胎干細胞作為來源，因為當時誘導多能干細胞來源尚未問世。細胞重編程方法[4]於2006年首次被研發出來。許多科學家仍傾向於使用人類胚胎干細胞，因為它們是多能干細胞中人工干預很少的類型；從理論上講，對成體細胞進行重編程可能會在基因組中引入致癌突變。「一旦選擇使用誘導多能干細胞，會給患者增加一層額外風險。」Kirkeby説。

然而，許多科學家認為癌症風險更多隻是理論上的，並非實際存在。在移植前，會對重編程細胞的基因組進行危險變異檢測，在對重編程細胞的動物或人體研究中尚未有癌變病例的記錄。

防止移植細胞遭到排斥仍然是一個亟待解決的問題。由誘導多能干細胞或人類胚胎干細胞創建的現成通用細胞系可隨時方便地使用，但需要進行免疫抑制治療。使用由個人自身重編程的皮膚或血細胞定製的細胞則無需如此，但生產這類細胞極其昂貴，且需要耗費數周時間。不過，或許還有其他方法可以避免使用免疫抑制劑。通過基因編輯使細胞不易被免疫系統識別是一種方法，另一種方法是對細胞進行物理隔離。例如，糖尿病研究人員正嘗試將胰島細胞包裹在由生物相容性、半透性材料製成的膠囊內。像葡萄糖和胰島素這樣的小分子能夠透過這類材料，但體積相對較大的免疫細胞則無法通過。

隨着這些療法不斷推進，科學家們致力於擴充其可用細胞種類。例如，產生多巴胺的A9神經元並非導致了帕金森病的所有症狀，帕金森病的認知衰退症狀還可能與使用乙酰膽鹼作為神經遞質的神經元發生退化相關。科學家們已開始測試此類干細胞衍生神經元。

要評估干細胞對於再生醫學的真正價值尚需時日。但Cassy很高興能參與到這項工作中。「這是研究，我們不知道結果如何。」他説，「但我滿懷信心、毫不猶豫地走進了手術室。」

參考文獻：

1. Kirkeby, A. et al. Cell Stem Cell (in the press).

2. Paglucia, F. W. et al. Cell 159, 428–439 (2014).

3. Mummery, C. et al. J. Anat. 200, 233–240 (2002).

4. Takahashi, K. & Yamanaka, S. Cell 126, 663–676 (2006).

原文以Stem cells head to the clinic: treatments for cancer, diabetes and Parkinson’s disease could soon be here標題發表在2024年12月20日《自然》的新聞特寫版塊上。

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