拉開帷幕，IL-25賭局

（來源：氨基觀察）

轉自：氨基觀察

作者 | 沙曉威

誰是度普利尤單抗的潛在挑戰者？隨着度普利尤單抗加速放量，以及自免領域持續升溫，尋找其替代者的呼聲也越來越高。

在部分中國biotech看來，IL-25或許算一個。作為靶向Th2型炎症反應的細胞因子，理論上它可用於治療哮喘、特應性皮炎、炎症性腸病等疾病。

在該領域，海外藥企熱度不高，國外大型藥企在這一靶點上幾乎集體缺席，只有孵化管線的企業Protheragen，不久前才宣佈開展IL-25抗體PTH0300治療特應性皮炎及哮喘的1期臨牀試驗。

對比之下，國內藥企進度相對領先。中國抗體的SM17於2022年就已開展針對AD的臨牀試驗，鑫康合生物更是將自研IL-25抗體XKH001推進到臨牀2期，聚焦COPD和AD適應症。

「滿足大型藥企的口味與戰略佈局重點」。在中國抗體這家biotech公司看來，其IL-25抗體SM17屬於BD熱門標的。SM17是否引起MNC的足夠興趣不得而知，但BD無疑是當下資本市場的炒作熱點。

那麼，這場賭局，將會走向何方？

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一個潛在大靶點

從機制來看，IL-25確實是一個潛在大靶點。

説到IL-25，很多人可能會感到陌生。但如果換個名字——IL-17E，可能就會覺得熟悉，它屬於火熱的IL-17家族的一員。

作為炎症與自免方向的熱門通路，IL-17在過去十年間已成為藥企競逐的靶點之一。諾華的可善挺自獲批后銷售額持續飆升，2024年逼近60億美元。這也成為全球藥企追逐的對象。在全球已有近10款上市藥物的情況下，IL-17A靶點仍有20余款在研管線。

從定位來看，IL-25或與IL-17類似。作為IL-17細胞因子家族的成員，IL-25是家族中差異最大的，與IL-17A僅有16%的序列同源性，這使得IL-25的功能也獨立於經典且熱門的IL-17A/F通路。

IL-25能夠刺激IL-4、IL-5、IL-13等經典Th2細胞因子的釋放，進而誘導嗜酸性粒細胞浸潤、粘液過度分泌和氣道高反應性，是一類典型的「促過敏因子」。

IL-25被認為在哮喘、特應性皮炎、過敏性鼻炎等過敏性疾病中具有重要作用。同時，也有研究將其與炎症性腸病及某些自身免疫性疾病的發病機制聯繫起來。

而從反應鏈上看，IL-25位於Th2通路的「上游」，理論上可以更早、更廣譜地抑制病理免疫反應。這為靶向IL-25提供了一個看似優於IL-4、IL-13等下游通路的「分子位點」。

因此，在AD等以Th2驅動為核心的疾病中，IL-25抗體被寄予了「效果更強、起效更快」的厚望。

當然，結果是否真能如此還不得而知。目前，該領域僅有3款藥物進入臨牀，公佈的數據更是寥寥無幾。

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早期小樣本數據帶來念想

中國抗體的這一設想，也是由早期小樣本數據支撐的。

2025年4月，中國抗體公佈了靶向IL-25的單抗藥物SM17治療中/重度AD患者的1b期臨牀數據。

從結果來看，與抗IL-4/13藥物相比，SM17在瘙癢緩解方面更快、更顯著：第2周超過90%的患者達到NRS-4；相比之下，度普利尤單抗在第二周達到NRS-4的患者比例約為20%，其他藥物在第4-6周也僅有30-40%的患者達到這一指標。

安全性層面，SM17未出現嚴重不良事件或藥物相關的3級及以上不良事件。

從以上結果來看，SM17確實能在AD患者中實現快速起效且安全性良好，這也是市場對SM17持樂觀態度的原因。

當然，樣本量是SM17面臨的最大制約因素。SM17的1b期試驗共評估了32名AD患者，其中12名接受安慰劑治療。換句話説，SM17的數據存在較大偶然性。

另外，SM17的長期療效還需要進一步觀察。AD的治療需要兼顧多方面，不僅要起效快，更要效果持久。

所以，SM17乃至IL-25靶點能否成為自免領域的大靶點，或是BD新熱門，都需要更多數據來驗證。

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人跡罕至的背后

自2001年首次被發現以來，IL-25的追逐者並不多。正如前文所述，海外藥企對該領域的關注度一直不高，直到近幾年，關於IL-25在炎症反應及皮膚炎症治療中的相關動物實驗才陸續開展。

這背后並非偶然，而是由幾個關鍵因素決定的。

第一，儘管IL-25具有明確的免疫學機制，且在動物實驗中顯示出中和IL-25具有抗炎作用，但這些動物模型對人類疾病的預測性仍存疑問，尤其在自身免疫性疾病方面。

以炎症性腸病（IBD）為例，在活動期IBD患者中，IL-25被認為可能具有抗炎保護作用——它通過抑制Th1、Th17主導的炎症過程來減緩IBD進展。然而，在DSS誘導的小鼠結腸炎模型中，IL-25缺失的小鼠反而對結腸炎更具抵抗力，這表明在某些急性炎症模型中，IL-25可能會促進炎症。

第二，IL-25似乎又是一個「矛盾」的靶點，在不同疾病或同一疾病的不同病程中，可能發揮「促炎」或「抗炎」的雙重作用。

在過敏性疾病中，如哮喘、特應性皮炎，IL-25可促進Th2型免疫反應，促使機體釋放IL-4、IL-5等細胞因子，從而加劇過敏炎症，這種情況下，抑制IL-25可能會產生有效的治療效果。

但在IBD中，IL-25能夠抑制CD4+T細胞產生TNF、IL-17A，還能抑制Th1和Th17的分化。若過度抑制IL-25，反而可能加重腸道損傷。

而在類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等疾病中，IL-25在發病的不同階段會發揮完全相反的作用：早期促炎、晚期抗炎。

這種作用的雙向性，導致單一的「抑制」或「激動」IL-25的策略難以適配所有適應症，同時增加了藥物開發的複雜性。

以上種種直接影響了IL-25靶點的成藥性，導致其最終前景目前仍無法充分預判。因此，海外藥企對該領域關注度低並非偶然。

那麼，中國藥企在該領域的見解真的領先全球嗎？誰又能率先脫穎而出呢？讓我們繼續看下去。