華福證券-生物醫藥行業：OS終點失敗的3期臨牀試驗有哪些潛在原因？看好依沃西OS顯著獲益-250716

（來源：研報虎）

創新葯專題：OS終點失敗的3期臨牀試驗有哪些潛在原因？對新興的腫瘤治療藥物，美國FDA對OS數據的要求正日益嚴格，CDE監管環境與國際接軌，OS被建議為臨牀研究的優選主要終點。中國FIC藥物佔比不斷提升，需要關注OS臨牀終點不佳的研發風險。我們從醫藥魔方獲得2020-2025年至今取得的治療實體瘤一線治療的全球3期臨牀試驗主要終點不佳的臨牀結果，包括52項研究，觀察到2個重點結論：1)佔比63%的OS終點失敗的研究中，PFS沒有達到臨牀獲益(PFSHR＞0.8)；2)mPFS有獲益情況下，OS終點不佳的案例中多數為有限的PFS提升幅度(mPFS＜3)，不良事件顯著增加、接受后線治療比例低等增加PFS和OS不一致的風險：

　　①當PFS曲線是典型香蕉型，在ORR或PFS(＜3個月)改善有限的情況下，如果毒性作用顯著增加，則早期終點(ORR或PFS)和OS不一致的風險可能會升高。比如侖伐替尼聯合K藥治療一線黑色素瘤的LEAP-003研究、侖伐替尼聯合K藥治療一線非小細胞肺癌LEAP-007研究和DLL3ADC一線治療小細胞肺癌的MERU研究；

　　②當PFS曲線不呈現香蕉型，不良事件明顯增加時，如果PFS提升幅度(＜3個月)有限，核心關注不良事件導致的停藥率以及接受后線療法比例。當對照組停藥率大幅低於試驗組，或對照組接受后線療法比例大幅高於試驗組，且后線療法中與試驗組藥物機制有重疊，PFS和OS不一致的風險可能會升高。比如卡博替尼+阿替利珠單抗對比索拉非尼治療一線肝癌的COSMIC-312研究，ADT聯合TAK700對比ADT聯合比卡魯胺治療mHSPC患者的SWOGS1216研究。

　　③當PFS曲線不呈現香蕉型、未觀察新的安全信號時，即使PFS提升幅度(＜3個月)有限，OS曲線會呈現臨牀獲益趨勢。研究結果是否有顯著統計學意義需要樣本量支撐，單邊200人左右可能不足以達到OS獲益具有統計學意義。比如PD-L1單抗對比化療治療一線非小細胞肺癌的JAVELINLung100研究。HARMONi研究結果和JAVELINLung100研究結果整體相似，中期分析時OS有臨牀獲益(HR=0.79)。因為樣本量不足，最終沒有達到統計學意義(P=0.057)。

　　我們認為HARMONi-2研究結果提示HARMONi-7研究PFS和OS雙終點一致概率大，看好依沃西OS顯著獲益。HARMONi-7研究為Summit發起依沃西對比K藥單藥一線治療PD-L1TPS≥50%NSCLC的全球III期研究。參考HARMONi-2研究，PD-L1≥50%亞組的PFSHR=0.48(=2.9個月)，提示HARMONi-7研究PFS達到終點的確定性非常強。兩組未觀察到不良事件顯著增加(TRAE≥3級不良反應分別為29.4%和15.6%)，停藥率相當(1.5%VS3%)，因此PFS的提升很大程度能貢獻OS獲益(HR＜0.8)。該研究的樣本量大於HARMONi研究結果和JAVELINLung100研究，計劃入組780例患者，按1:1比例分配，單邊390例，最終OS獲益達到統計學意義的概率很大提升。

　　本周行業事件主要有：1)7月9日，默沙東宣佈將以100億美元的價格收購呼吸領域biotech公司Verona Pharma，獲得成人慢性阻塞性肺病(COPD)藥物Ohtuvayre(恩塞芬汀，Ensifentrine)。2024年6月，Ensifentrine獲FDA批准上市，成為20多年來首個具有新穎作用機制的COPD吸入性產品。作為雙重PDE3/4抑制劑，Ensifentrine能夠提供支氣管擴張和抗炎雙重作用，顯著改善患者的呼吸功能和生活質量；除此以外，Ensifentrine作為霧化吸入製劑，有助於避免胃腸道相關副作用。作為經典的心血管和炎症調控靶點，PDE3和PDE4單獨成藥已有較多先例，但「雙重抑制」的突破一直稀少。在全球在研管線中，臨牀在研的同類產品僅有三款，且全部來自中國本土企業——正大天晴、海思科和恆瑞醫藥。中國生物製藥TQC3721吸入混懸液(PDE3/4)針對COPD維持治療國內已進入3期臨牀；海思科的HSK39004已進入II期臨牀，恆瑞的HRS-9821推進至I期。這三款國產PDE3/4藥物都可能成為重磅BD的有力候選。2)7月10日，艾伯維宣佈7億美元的預付款+12.25億美元的開發、監管和商業化里程碑付款+淨銷售額的兩位數分層特許權使用費引進IGITherapeutics的基於其專有的BEAT蛋白平臺開發一種同類首創的CD3/BCMA/CD38三特異性T細胞銜接器。ISB2001處於I期臨牀階段，是目前唯一一款臨牀在研CD3/BCMA/CD38三抗，今年1月先聲藥業GPRC5D/BCMA/CD3三抗SCR-8572已授權給艾伯維。GPRC5D/BCMA/CD3三抗還有IBI3003、MBS314(康源博創/天廣實)和QLS4131(齊魯製藥)處於臨牀階段。

　　覆盤及中長期投資策略：我們看好雙抗迭代PD-1的產業趨勢，以康方生物、信達生物為代表的中國biotech在PD-1雙抗的臨牀進度全球領先，MNC可能會通過引進授權戰略佈局。在多個靶點在同一適應症的成藥性有所驗證后，TCE三抗/多抗以及PD-1三抗/多抗的早期管線的治療潛力也正逐步驗證，建議關注。中長期維度，我們建議積極擁抱Biopharma、一/二線龍頭標的創新葯及產業鏈CRO板塊，建議重點關注康方生物、百濟神州、信達生物和康弘藥業。行業催化方面關注潛在大品種數據讀出及授權出海、中報業績表現亮眼或潛在大品種今年醫保談判的企業。我們認為中國創新葯正在「量變引起質變」，看好創新葯5-10年的產業趨勢，建議關注：【Pharma重估】恆瑞醫藥、中國生物製藥、三生製藥、遠大醫藥、東陽光藥、康哲藥業、奧賽康、海正藥業；【Biopharma】科倫博泰、上海誼眾、雲頂新耀、再鼎醫藥、復宏漢霖、映恩生物、神州細胞、邁威生物。【Biotech】益方生物、基石藥業、藥捷安康、中國抗體、科濟藥業、歌禮制藥、加科思、華領醫藥。【仿轉創】舒泰神、一品紅、泰恩康、珍寶島、科興製藥、悦康藥業。

　　創新葯本周建議關注組合：康方生物、百濟神州、信達生物、康弘藥業、海正藥業、雲頂新耀、上海誼眾、基石藥業、中國抗體、加科思。

風險提示：行業需求不及預期風險、公司業績不及預期風險、市場競爭加劇風險