落實醫療器械新規 促進臨牀試驗合規

轉自：中國醫藥報

□ 張旭晟

3月12日國家藥監局發佈的《醫療器械臨牀試驗項目檢查要點及判定原則》（以下簡稱《項目檢查要點及判定原則》），為醫療器械（含體外診斷試劑，下同）的臨牀試驗檢查工作提供了新的指引。該文件已於今年5月1日正式實施。原國家食品藥品監管總局於2016年6月發佈的《關於開展醫療器械臨牀試驗監督抽查工作的通告》、國家藥監局綜合司於2018年11月發佈的《關於印發醫療器械臨牀試驗檢查要點及判定原則的通知》（以下簡稱2018版《檢查要點及判定原則》）同時廢止。

醫療器械臨牀試驗作為產品註冊申請程序中的重要環節，涉及申辦方、中間服務方（如CRO、SMO等）、臨牀試驗機構等眾多參與主體。《項目檢查要點及判定原則》作為《醫療器械臨牀試驗機構監督檢查辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》）的配套文件，不僅是各級監管部門開展檢查工作的指導標準，也是申辦方、臨牀試驗機構等參與主體開展自我管理的合規指引，各方應充分理解並落實相關過程管理規範的關鍵要點及相應的責任風險。

檢查結果判定進一步細化

相較於2018版《檢查要點及判定原則》，《項目檢查要點及判定原則》進一步細化了檢查結果的判定，即：存在真實性問題、嚴重不符合要求問題、規範性問題以及符合要求四種情況。對於檢查結果存在真實性問題或嚴重不符合要求問題的醫療器械，無論是處於在審註冊申請階段的產品還是已取得上市許可的產品，註冊人將面臨不予註冊或撤銷行政許可、罰款、停業整頓等處罰。而對於檢查結果存在規範性問題的醫療器械，相關產品的后續審評審批進度不會受到影響。

《項目檢查要點及判定原則》還聚焦於具體臨牀試驗項目的過程管理規範，涉及申辦方、臨牀試驗機構、研究者團隊等眾多參與主體和個人。資料記錄的不一致是最為常見的過程管理問題之一，可能發生不符合《項目檢查要點及判定原則》中醫療器械臨牀試驗檢查要點中的第3.1款、第4.2.1款、第5.3.3款等以及體外診斷試劑臨牀試驗項目檢查要點中的第1.11款、第2.2.3款等情形。前述問題可能發生在不同參與主體之間（如申辦者與試驗機構之間），也可能發生在同一主體內部（如臨牀試驗部門與研究者團隊之間）。現場檢查發現不一致的，根據形成原因和具體內容，輕則將被判定爲規範性問題；嚴重的或被判定為真實性問題，進而影響產品的審評審批進展。

試驗數據可溯源性是關鍵

對於臨牀試驗數據的記錄保存，各國的監管已從早年的5項原則，即可歸因性、易讀性、同時性、原始性和準確性（ALOCA），發展爲含有9項原則的ALCOA+（另4項為完整性、一致性、持久性和可獲得性）以及含有10項原則的ALCOA++（另1項為可溯源性）。

其中，臨牀試驗數據的可溯源性是當前數據電子化發展趨勢下，各國藥品監管部門關注的新議題。雖然《項目檢查要點及判定原則》中，醫療器械臨牀試驗檢查要點的第5.1.2款的檢查內容僅指明臨牀試驗數據記錄應滿足ALCOA+，但這不意味着數據可溯源性不是今后現場檢查的要點之一。《項目檢查要點及判定原則》醫療器械部分的第5.1.6款就對電子化數據的可溯源性檢查提出了具體要求，並且在第5.2條項下多個條款中提到了不同數據的溯源管理規範。需要指出的是，雖然第5.1.2款的檢查內容中僅要求符合ALCOA+，但5.1.2款的現場檢查要點中明確提到了數據具有追溯性的要求。

我國監管部門對於臨牀試驗數據可溯源性的要求，可以滿足對那些已全面使用醫院管理信息系統（HIS）、實驗室信息系統（LIS）等電子系統臨牀試驗機構開展現場檢查工作的監管需求。

臨牀試驗機構合規管理很重要

臨牀試驗機構的合規管理，是確保臨牀試驗項目合規開展的關鍵前提。

2024年6月，國家藥監局食品藥品審覈查驗中心發佈《醫療器械臨牀試驗機構監督檢查要點及判定原則（試行）》（以下簡稱《機構檢查要點及判定原則》），它和《項目檢查要點及判定原則》，分別針對臨牀試驗機構及臨牀試驗項目，體現了分層監管、各有側重的監管特色。

需要注意的是，根據《辦法》及《機構檢查要點及判定原則》中的相關規定，若臨牀試驗機構或臨牀試驗專業經查存在嚴重缺陷項1項及以上或主要缺陷項3項以上，臨牀試驗機構或臨牀試驗專業可能被判定為不符合要求，進而面臨暫停臨牀試驗的處罰，甚至可能被取消相關資質。因此，臨牀試驗機構的合規管理十分重要。

根據《醫療器械臨牀試驗機構條件和備案管理辦法》，具有二級甲等以上資質的醫療機構以及特定非醫療機構（如血液中心、戒毒中心）等可合法開展醫療器械的臨牀試驗。當前，滿足相關要求可開展醫療器械臨牀試驗的機構資源較為稀缺，尚處於供不應求的狀態，故申辦方及中間服務方為快速開展臨牀試驗，可能會忽視臨牀試驗機構以及機構內臨牀試驗專業的備案變化情況。

對申辦方和中間服務方而言，宜事先了解試驗機構及試驗專業的運行情況，並在臨牀試驗開展期間做好協調和檢查工作；對臨牀試驗機構而言，宜定期對照《機構檢查要點及判定原則》《項目檢查要點及判定原則》進行自查和風險防控。

參與方應釐清各自法律責任

《項目檢查要點及判定原則》正式實施，與《辦法》以及《機構檢查要點及判定原則》協同發力，共同築起全新的醫療器械臨牀試驗規範管理體系，有助於推動臨牀試驗項目各參與方在受試者權益保護、數據記錄、臨牀試驗實施規範等方面進一步提升管理水平。

申辦方與臨牀試驗機構作為臨牀試驗項目的主要參與主體，應清晰地認識到各自的法律責任。申辦方對醫療器械註冊申請的全過程承擔主體責任，臨牀試驗項目過程管理中的過失可能直接導致產品註冊申請受阻，為此應對照相關指引的要求重視對臨牀試驗機構研究團隊的檢查和交流。

臨牀試驗機構對內部組織架構和所備案的臨牀試驗專業的運行管理承擔主體責任，過程管理缺失可能導致試驗項目的暫停乃至備案資質的取消，為此應對照相關指引的要求加強對人員培訓、器械管理、資料管理、質量管理等方面的操作規範體系建設，積極配合檢查組檢查工作的開展，及時落實相關整改意見。

此外，若有中間服務方等其他參與方介入臨牀試驗項目，各方應通過詳盡、明確的商事協議來分配和約束相關方的法律責任和義務範圍，避免因約定不明而產生爭議，進而影響具體臨牀試驗項目的有序推進。

（作者單位：上海驥路律師事務所）