CD47繼續等待拐點

轉自：氨基觀察

作者 | 沙曉威

CD47靶點的拐點，還要再等等。

6月30，輝瑞宣佈其從Trillium收購而來的CD47靶向藥物maplirpacept，在治療復發或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中的2期臨牀，因患者招募困難而終止。

此前，來自Trillium的另一種抗CD47產品ontorpacept已悄然消失在輝瑞的管線中。

儘管輝瑞聲稱終止maplirpacept臨牀的決定，並非基於任何安全性或有效性方面的擔憂，還將繼續研究在其他血癌中的應用。然而，這仍意味着，輝瑞2021年以22.6億美元收購Trillium，獲得的核心資產徹底受挫。

作為曾與吉利德、ALX oncology等CD47先驅、並駕齊驅的玩家，輝瑞的「撤退」無疑是對本就充滿爭議的CD47靶點的又一記重錘。

這個曾被寄予厚望的「明星靶點」，失敗早已不是新鮮事：吉利德旗下magrolimab的多項臨牀試驗因安全性問題頻頻遇挫，ALXoncology的Evorpacept也因療效不足在早期研究中折戟……一連串的失利讓市場對CD47的前景充滿疑慮。

當然，儘管前路荊棘，但行業仍未放棄。就在輝瑞宣佈終止試驗的同一天，復宏漢霖卻與HanchorBio簽署重大對外許可協議，加碼CD47領域。

一邊是巨頭退場的「寒意」，一邊是企業逆勢佈局的「熱度」。這場圍繞CD47的研發博弈，正迎來最關鍵的審視時期。

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22.6億美金佈局遇冷

2021年，輝瑞以22.6億美元收購Trillium Therapeutics，將其CD47靶向藥物maplirpacept（TTI-622）和ontorpacept（TTI-621）收入囊中。這筆交易曾被視為輝瑞在免疫腫瘤領域的關鍵佈局。

彼時CD47靶點所承載的期待，絲毫不遜色於PD-1。

作為一種廣泛表達於多種癌細胞表面的跨膜糖蛋白（尤其高表達於血液腫瘤中），CD47的「致癌機制」很明確。

一方面，它通過與巨噬細胞表面的信號調節蛋白（SIRPα）結合，釋放出「別吃我」信號，幫助腫瘤細胞逃逸吞噬。另一方面，CD47可與血小板反應蛋白-1（TSP-1）結合，抑制信號轉導並促進腫瘤細胞的增殖。

基於此，CD47成為血液系統惡性腫瘤研究中的熱點。市場期待着，CD47作為免疫逃逸的關鍵靶點，能夠複製PD-1的成功。而Trillium的管線，則能夠幫助輝瑞在百億競賽中搶佔先機。

第一代CD47藥物的嚴重臨牀副作用主要是血液不良反應，包括紅細胞和血小板數量下降。為應對一代CD47藥物的安全性隱患，Trillium採用了降低CD47藥物與紅細胞結合能力的抗體差異化設計策略，以此避免對紅細胞的殺傷。

簡單來説，二者都是IgG Fc融合蛋白，ontorpacept的抗體亞型為IgG1，對CD47釋放的信號抑制作用強烈，主打復發/難治性DLBCL適應症。

而maplirpacept則採用SIRPα-IgG4Fc融合蛋白設計，相對來説，減弱了Fc激活實現温和吞噬。更關鍵的是，該分子經過工程化后對紅細胞親和性極低，理論上可避開貧血副作用。

正是這些差異化賣點，讓輝瑞決心豪擲重金收購Trillium，成為CD47先驅之一。

然而，2024年ontorpacept悄然從管線中消失。不久前，輝瑞又宣佈maplirpacept因招募困難終止與來那度胺聯合治療r/r DLBCL的2期臨牀。

值得注意的是，這項臨牀於2023年8月啟動，目前僅入組6例患者，儘管輝瑞聲稱該決定並非基於任何安全性和/或有效性方面的擔憂，但是，考慮到DLBCL並非罕見病，作為最常見的非霍奇金淋巴瘤亞型，患者羣體並不小。加之輝瑞強大的臨牀開發能力和資源，理論上，不應該存在招募困難的問題。

醫生和患者的顧慮，直指CD47靶點揮之不去的陰影，安全性危機。畢竟，這是目前CD47尚未逃開的魔咒。

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接連折戟

輝瑞的「撤退」，再次凸顯CD47靶點的突圍難度。這個曾被視為新癌症藥物希望的靶點，正被一連串失利籠罩。

輝瑞發佈公告之前的4月份，ALX Oncology的evorpacept再次傳來失敗消息：其與K藥聯用治療晚期頭頸部鱗狀細胞癌的試驗中，未顯示出優於K藥單藥的療效。

隨着evorpacept、maplirpacept的受挫，海外目前已無進入臨牀2期的CD47單抗管線。

更早前，最受關注的是吉利德對其CD47抑制劑magrolimab的投入和放棄。

吉利德以49億美元高價收購Forty Seven，獲得了magrolimab。然而，在一項針對未經治療MDS的3期臨牀中表現慘淡：263名接受magrolimab治療的患者中，有76.4%發生了≥3級TEAEs。更難以接受的是，magrolimab增加了患者的死亡風險（中位生存期15.9個月VS對照組18.6個月）。

這一結果也徹底暴露出CD47靶點的核心困境——毒性與療效的平衡，難以達成。

CD47抗體高親和力容易被「中和」，引發「抗原沉默」，因此治療需提高劑量。但CD47高表達於正常紅細胞，高劑量會帶來貧血、溶血等嚴重血液毒性問題。

輝瑞的maplirpacept雖通過SIRPα-IgG4融合蛋白嘗試減毒，但過度弱化結合力而使得療效不足，進而採用高劑量給藥。

臨牀上，ontopacept和 maplirpacept的最大劑量分別為2 mg/kg和24 mg/kg。儘管臨牀結果中maplirpacept導致的≥3級不良事件比ontorpacept更少，但還是有30%的血小板減少事件出現。

不過，輝瑞尚未完全放棄，仍在試圖挽救這一高價收購的資產。其表示maplirpacept仍在開展多發性骨髓瘤的1期臨牀試驗，以及聯合Columvi（CD20×CD3）和 Gazyva（CD20）治療r/r DLBCL的1期臨牀治療試驗。

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堅守與新入局者

如同輝瑞一樣，儘管遭遇重重困難，ALX Oncology也未放棄。

作為少數能挺到現在的抑制劑，ALX Oncology的evorpacept已在多種適應症上「排雷」。

早先ALX Oncology的evorpacept的適應症選擇與吉利德一樣，首推MDS和AML。但對比阿扎胞苷（Azacitidine）單藥療效，evorpacept + Azacitidine聯用並沒有在MDS上取得顯著改善，基於此，AML這一適應症也被迫放棄。

隨后evorpacept與K藥聯用，未能提高晚期頭頸部鱗狀細胞癌的客觀緩解率，意味着ALX Oncology的又一次嘗試失敗。

儘管如此，ALX Oncology仍在探索新的適應症或藥物組合應用。從最新的研發匯報來看，公司已啟動兩項新的臨牀實驗，包括聯合trastuzumab（靶向HER2）治療HER2陽性乳腺癌的2期臨牀試驗ASPEN-Breast，以及聯合cetuximab（靶向EGFR）用於治療結直腸癌的1期臨牀試驗ASPEN-CRC。

ALX Oncology選擇堅守的同時，還有藥企選擇新入局CD47。

就在輝瑞宣佈終止臨牀試驗的同一天，復宏漢霖宣佈支付1000萬美元的首付款，以及總額高達1.92億美元的開發與註冊里程碑付款，獲得漢康生物CD47抑制劑HCB101在中國、東南亞特定國家及中東和北非地區特定國家的權益，以及在日本市場的優先談判權。

復宏漢霖也並非盲目「下注」，除了出於對前CEO劉世高博士的信任，更多是看上了HCB101在血液安全性上的優勢。

HCB101並非CD47單抗，而是SIRPα-Fc融合蛋白。從此前公佈的1期臨牀實驗結果來看，32例晚期實體瘤或非霍奇金淋巴瘤患者中，貧血事件發生率為17%，且均為1-2級。目前HCB101針對實體血液系統惡性腫瘤及實體瘤的試驗已推進至2期臨牀。

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更多的探索

復宏漢霖之前，國內已有多家藥企佈局於此。

在單藥進展方面，康方生物的單抗萊法利（AK117），通過改造抗體的CD47蛋白結合構像，讓它儘可能結合更少的紅細胞，減少紅細胞凝集。在1期爬坡實驗中，AK117最高給藥隊列為45mg/kg。

療效上，在針對MDS的臨牀Ib期臨牀試驗中，27例可評估患者中CR率為48.1%， 24例隨訪≥3個月的可評估患者中，CR率進一步升至54.2%。

去年8月，康方生物啟動了全球範圍的AK117聯合阿扎胞苷，治療初診較高危MDS的2期臨牀。

除單藥探索，國內藥企在CD47靶點上還在嘗試更多。

在聯合療法上，宜明昂科的IMM01正在推進兩項3期臨牀，分別為IMM01與替雷利珠單抗聯用治療PD(L)-1單抗難治性經典型霍奇金淋巴瘤，IMM01聯合阿扎胞苷治療慢性粒-單核細胞白血病。

康方生物也開展了AK117聯合AZA治療初診較高危MDS的全球2期臨牀，以及AK112聯合AK117 PD-L1表達陽性復發/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌並與K藥對照的3期臨牀，這也是全球首個啟動的CD47實體瘤療法3期臨牀。

從現有公司的嘗試不難看出，CD47靶點已經逐步轉向「合作」範式，在實體瘤領域的聯合治療也逐漸成為CD47的新方向。

與此同時，雙抗也成了多家藥企競爭的選擇。

比如，宜明昂科靶向CD47和PDL1的雙抗IMM0306，目前已獲臨牀許可用於治療晚期惡性實體瘤。康方生物的AK132，靶向Claudin18.2/CD47，能以高親和力同時結合兩種抗原，同樣也已進入臨牀研究階段。

除此之外，還有國內藥企在探索CD47細胞療法。總之，儘管CD47靶點研發困難重重，但國內藥企仍在積極探索，不斷嘗試新的策略和機制。

CD47過去多年的沉浮，再次映照着創新葯的殘酷法則。某種程度上，先驅的失利是科學試錯的必然代價，而無論是堅守者還是進擊者，則正在開啟一場新的「賭博」。當靶點從神壇跌落，真正的較量纔剛剛開始。

（轉自：氨基觀察）