布拉格治療為晚期腫瘤患者帶來希望

　　惡性腫瘤已經進入了免疫治療時代。目前常用的免疫藥物，如PD-1抗體、PD-L1抗體，CTLA-4抗體，PD-1/CTLA-4雙抗等已經成為許多惡性腫瘤治療的重要手段。然而，免疫單藥使用，在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）等腫瘤的患者中，有效率僅有20%至25%，仍然有大量免疫單藥治療無效的患者。如何提高免疫治療的療效，擴大免疫治療獲益的人羣，是目前腫瘤界關注的重點。

　　布拉格治療（PRaG）是基於PD-1/PD-L1抑制劑，放射治療（Radiotherapy）與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）三聯方案上的系列治療，是類似「雞尾酒療法」的一種全新腫瘤臨牀治療模式，在晚期難治性腫瘤患者的治療上具有重要意義。

　　立體定向放療（SBRT）是一種精準、低毒、時效快的新型放射治療技術，實踐證明，聯合應用免疫治療的PD-1抗體，能進一步提高療效。2015年7月1日至2018年5月31日，荷蘭國家癌症中心的WillemijnTheelen教授主持了一項臨牀試驗，招募了76名化療失敗的晚期NSCLC志願者，並將其隨機分成兩組：實驗組36人接受PD-1抗體聯合SBRT，SBRT的具體方法是選擇其中一處合適的病灶，進行8Gy×3次放療；對照組40人單純接受PD-1抗體治療。結果顯示，SBRT的加入，使治療的客觀有效率從18%提升到36%，疾病控制率從40%上漲到了64%，中位無疾病進展生存期從1.9個月延長到了6.6個月，中位總生存期從7.6個月提高到了15.9個月；而治療相關的不良反應卻沒有明顯提高。

　　樹突狀細胞(DC)的抗原呈遞作用和隨后激活的特異性免疫反應是癌症免疫循環中不可或缺的一環，GM-CSF主要功能除刺激機體產生粒細胞和巨噬細胞外，在DC的分化和成熟中也起着關鍵作用，可以作為有效的免疫佐劑或敏化劑。在實體瘤中，GM-CSF增加了DC的募集和激活，這有助於將腫瘤相關抗原呈遞給T細胞，隨后啟動抗腫瘤特異性免疫反應來根除癌症。2015年，《柳葉刀·腫瘤學》公佈了一項重磅研究成果：41名標準治療均告失敗的晚期實體瘤志願者，接受了SBRT聯合GM-CSF治療——挑選2個合適的病灶，依次安排SBRT聯合GM-CSF皮下注射。治療結束后，可誘導11例(26.8%)患者產生遠隔反應，其中包括4例晚期非小細胞肺癌患者。這些沒有接受過放療的、遠處病灶的完全消失或明顯退縮，只能用全身抗癌免疫反應被激活來解釋，也稱之為放療的「遠隔效應」。但是單純放療誘導產生遠隔效應的概率非常低，屬於可遇不可求的罕見現象。

　　SBRT可以增加PD-1/PD-L1抗體的療效，GM-CSF又可以配合立體定向放療更好地激活機體的抗癌免疫反應，三者的聯合應用，給晚期難治性腫瘤患者帶來新的希望。布拉格治療的本質是一種免疫治療，其中的放療可以通過電離輻射使得患者的抗原暴露，形成「腫瘤疫苗效應」，起到激活機體免疫應答的「點火」作用。多周期照射能夠反覆產生腫瘤抗原暴露，有利於特異性腫瘤免疫應答記憶的形成；不同部位照射可以克服腫瘤的異質性難題。由於每次照射範圍較小，可以減少放療引起的淋巴細胞減少，又避免電離輻射帶來的免疫抑制。GM-CSF可促進抗原呈遞細胞的增殖及功能增強，進而有效呈遞電離輻射誘發暴露的抗原，其作用相當於「助燃劑」。而PD-1/PD-L1抑制劑則可增強T淋巴細胞的免疫殺傷力，進而形成有效的腫瘤免疫應答。布拉格治療獨特之處在於，相較於殺傷腫瘤細胞本身，治療的重點着眼於患者本身的免疫功能，通過增強機體自身免疫能力來控制腫瘤。這一西方醫學理論，可謂與傳統中醫「扶正祛邪」的理論異曲同工。

　　布拉格治療從2009年開創以來，已經從1.0方案發展到現在的9.0方案，結合當今的精準治療逐步升級，未來將走向精準治療的道路。根據不同的瘤種不同的免疫狀態，治療方案可選擇不同的布拉格治療模式，從而為晚期腫瘤患者帶來更大的生存希望。

　　（作者系廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院放療科副主任醫師）