DMD基因治療報道第二例死亡，直接誘因是？

6月15日，杜氏肌營養不良症（DMD）治療先驅Sarepta再次更新了該公司已上市基因療法ELEVIDYS（研發代碼：SRP-9001）的安全信息。

ELEVIDYS是首款上市的DMD AAV基因療法，然而，在今年3月時一名16歲患兒因為急性肝衰竭死亡卻為這一光輝的標籤蒙上了一圈陰霾。現如今，新更新的安全數據暗示了更危險的情況，又有一例患兒因為急性肝衰竭死亡了。

由於兩起肝衰竭致死事件均發生在非行走型（輪椅或卧牀）的杜氏肌營養不良症患者身上。Sarepta表示將在全球範圍內暫停向非行走型患者提供ELEVIDYS。而行走型患者治療方案不變。

另外公司還表示將召集由杜氏肌營養不良症和肝病領域權威專家組成的獨立小組，評估針對ELEVIDYS的增強型免疫抑制方案，並將與FDA密切溝通修訂臨牀方案。

此外，公司還暫停了ENVISION研究，該研究是FDA加速批准路徑下針對非行走型患者所需的驗證性試驗。在獲得監管部門批准前，ENVISION研究的篩選和給藥將暫停。

梳理一下時間線

實際上此前我們就報道過ELEVIDYS的各種爭議事件。

2018年6月，FDA首次暫停SRP-9001試驗，理由是生產批次中研究級第三方提供的質粒中存在微量DNA片段。9月臨牀擱置解除。

2021年1月7日， Sarepta Therapeutics公佈了其杜氏肌營養不良症（DMD）基因療法SRP-9001臨牀試驗SRP-9001-102第一部分結果。臨牀結果顯示，在各項指標評估中，SRP-9001治療組都顯示出優於安慰劑組，但是未在統計學上達到顯著差異。

同年，9月24日后續臨牀結果也表明了相似的結論。亞組分析顯示年齡較小的4-5歲組區分達到統計顯著，然而6-7歲兒童組則似乎不能獲益。

2022年9月末，Sarepta提交上市申請。

2023年2月，Sarepta Therapeutics公司的CEO Doug Ingram表示監管機構未發現SRP-9001存在「重大安全問題」，並且不打算召開諮詢委員會會議。

然而3月這一聲明就遭到FDA打臉，FDA仍然召開了專家諮詢委員會會議。

2023年5月的行動日前，FDA的簡報文件公開質疑SRP-9001的臨牀獲益證據。儘管Sarepta以第12周微肌營養不良蛋白表達作為替代終點申請加速批准，但FDA質疑蛋白表達是否真的能轉化為臨牀獲益。

安全性方面，FDA指出其中安全性的三大塊問題：①AAV產品本身的安全性，②SRP-9001發生的嚴重不良事件，③與其他AAV載體之間的交叉反應性。

第一個問題就是肝毒性，雖然當時整個試驗過程中沒有死亡案例，但在一名3-43外顯子缺失的患者中，出現了危及生命的嚴重不良反應，治療一個月后患者出現吞嚥困難，肌肉無力，行走困難和發音困難等問題，經過支持性治療才得以恢復。

另外還有一例患者在輸注后出現急性心肌炎，經甲基強的松龍治療后功能恢復正常。涉及8號或9號外顯子缺失的患者可能在輸注后1個月出現嚴重肌無力症狀，需額外免疫抑制治療。

對此，Sarepta方面表示不建議SRP-9001用於9-13全部外顯子缺失的患者。

5月13日，在爭議之下，FDA專家會以8：6的投票結果支持SRP-9001上市。不過專家會通過不代表FDA通過。

5月24日，Sarepta Therapeutics公司宣佈FDA推迟了原定於5月29日的目標行動日期至三周后的6月22日。

6月22日SRP-9001如期獲得FDA加速批准上市，不過僅適用於4-5歲患兒。

2023年10月SRP-9001的III期驗證性臨牀研究EMBARK未達到主要終點，不過確實達到了次要終點。

儘管主要終點未達預期，這在當時讓Sarepta的股價大跌。

2023年12月Sarepta又提交了補充數據想要擴展標籤。

2024年1月的時候FDA的生物製劑評估和研究中心（CBER）負責人Peter Marks又表示將基於「整體證據」考慮標籤擴展，並計劃快速審查Sarepta提交的補充申請。這番操作下來Sarepta的股價又漲了回去。

2月FDA接受擴大標籤申請。

有趣的是2024年6月FDA宣佈授權Sarepta擴大標籤，可以讓SRP-9001擴展到4歲以上了。但是似乎並沒能看到擴展標籤后的更全面的臨牀數據。非行走患兒的臨牀數據似乎是空白的。

2025年3月，一名16歲非行走型DMD患者接受ELEVIDYS治療后因急性肝衰竭死亡，Sarepta表示患者合併鉅細胞病毒（CMV）感染，可能加劇肝損傷，建議患者治療前篩查CMV感染。

較為疑惑的一些問題

從早先的信息來看，ELEVIDYS在2024年6月以前僅僅被獲批於4-5歲患兒，然而4-5歲患兒屬於DMD的早期，而非行走型患者通常處於DMD終末期（12歲以上），伴隨廣泛肌肉纖維化、器官功能衰退（如肝臟）及免疫系統紊亂。肝臟作為AAV載體的主要靶器官，在長期疾病壓力下可能更易受藥物毒性損傷。

考慮到上次出現問題的是16歲患兒，這次雖然沒公佈年齡應該也不至於太小。

所以這兩次患兒死亡直接和2024年6月FDA授權擴大標籤有關係……

總結

如今隨着Peter Marks的離職，監管對於Sarepta的態度或許也不再和既往相同，ELEVIDYS（SRP-9001）的未來將何去何從值得進一步觀察。

參考來源：

Sarepta新一代DMD外顯子跳躍療法臨牀結果積極，給藥頻率更低，療效更好

疑雲籠罩，Sarepta公佈DMD基因療法Ⅱ期臨牀結果

同一套路會不會對FDA四次奏效？

眼見FDA「塌房」起

Sarepta準備提交DMD基因治療上市申請

首款DMD基因治療報上市，來自Sarepta/羅氏