「藥王替補」上位，首戰告捷！

轉自：新康界

自蟬聯了十多年全球「藥王」位置的修美樂，被默沙東K藥以250.11億美元的銷售額超越后，業內對艾伯維「藥王替補」的幻想就沒停止過。從屢敗屢戰，到打響c-Met ADC的「第一槍」，這次艾伯維又站在了聚光燈下。

今日（5月15日），艾伯維宣佈其自主研發的c-Met靶向抗體偶聯藥物（ADC）Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V，ABBV-399）獲美國FDA批准上市，用於治療既往接受過治療的c-Met蛋白過表達、EGFR野生型晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

在全球肺癌治療領域，非小細胞肺癌（NSCLC）佔據了約85%的病例，而其中約25%的EGFR野生型晚期非鱗狀NSCLC患者存在c-Met蛋白過表達的現象，這一羣體長期以來面臨治療選擇匱乏的困境。

ABBV-399是全球首個獲批的c-Met ADC藥物，不僅填補了臨牀治療的空白，更在腫瘤靶向治療的技術路徑、企業戰略調整及市場競爭格局中引發了連鎖反應。

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「定向爆破」填補治療空白

c-Met蛋白的異常激活與腫瘤的發生、轉移及耐藥性密切相關。儘管小分子c-Met抑制劑如克唑替尼（Crizotinib）和卡博替尼（Cabozantinib）曾被視為希望，但其療效受限於耐藥性快速出現和靶點選擇的非特異性。

例如，克唑替尼雖能抑制c-Met，但主要針對ALK和ROS1突變患者，對c-Met過表達患者的響應率有限。此外，針對c-Met的單抗藥物如羅氏的Onartuzumab和安進的Rilotumumab因療效不足或毒性問題相繼折戟，導致該領域長期缺乏有效療法。 

ABBV-399的獲批直接回應了這一未被滿足的需求。其核心機制在於通過靶向c-Met的抗體精準遞送細胞毒性藥物MMAE，實現「定向爆破」。

臨牀II期LUMINOSITY研究顯示，在c-Met高表達和中等表達的EGFR野生型患者中，總體緩解率（ORR）分別達到34.6%和22.9%，中位總生存期（OS）為14.6個月和14.2個月，顯著優於傳統化療方案。這一數據不僅驗證了ADC技術在高難度靶點上的可行性，更為患者提供了首個針對c-Met過表達的標準治療方案。

艾伯維對ADC探索，非常值得一説。早在2008年，其前身雅培便通過與Life Science Pharmaceuticals的合作切入EGFR ADC領域。但隨后10余年，ABBV-414、ABBV-221等管線接連折戟，2016年以58億美元收購Stemcentrx獲得的DLL3 ADC藥物Rova-T也在2019年因療效不佳宣告終止。

這些挫折暴露出早期ADC技術的侷限性：毒素選擇、連接子穩定性、靶點特異性等問題尚未解決，導致療效與安全性難以平衡。然而，艾伯維並未放棄。2013年分拆獨立后，其腫瘤管線重心逐漸從血液瘤轉向實體瘤，而彼時的ADC被視為攻克實體瘤的「魔法子彈」。

次年，真正讓其實現突破的自研管線c-Met ADC ABBV-399的誕生。早期ADC探索的教訓促使艾伯維優化連接子設計和毒素選擇，最終在ABBV-399上採用可裂解的纈氨酸-瓜氨酸（vc）連接子與MMAE組合，確保藥物在腫瘤細胞內高效釋放，同時減少對正常組織的損傷。 

這一成果不僅為加速獲批鋪平道路，更驗證了c-Met ADC在EGFR野生型人羣中的差異化優勢。目前，NSCLC領域已有HER3、TROP-2、CEACAM5等多個靶點ADC進入臨牀，默沙東/第一三共的HER3 ADC Patritumab Deruxtecan在EGFR-TKI耐藥患者中ORR達39%，科倫博泰的TROP-2 ADC SKB264在EGFR突變人羣中也顯示出60%的ORR。

而ABBV-399的獨特之處在於其聚焦c-Met過表達的EGFR野生型羣體——這類患者既往缺乏靶向療法，化療療效有限，ABBV-399的上市直接開闢了一個細分市場。

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佈局「后修美樂時代」

爭奪30億美元市場

c-Met ADC的競爭雖處早期，卻已暗流湧動。目前全球進入臨牀階段的c-Met ADC不足10款，艾伯維的ABBV-399是全球首個獲批的c-Met ADC產品，但其身后緊跟着羅氏、阿斯利康等巨頭。

昔日腫瘤大佬羅氏雖迟但到。2024年1月，羅氏以5千萬美元首付款加10億美元里程碑引進宜聯生物YL211，該藥物採用新型TMALIN®平臺，通過高特異性抗體與創新連接子設計提升治療窗，目前處於臨牀申報階段。

阿斯利康則另闢蹊徑，開發EGFR/c-Met雙抗ADC，利用雙靶點協同效應克服耐藥，臨牀前數據顯示其對EGFR突變與野生型腫瘤均有效。此外，艾伯維自身也在推進第二代c-Met ADC ABBV-400，將毒素替換為Top1抑制劑，適應症擴展至結直腸癌等實體瘤，試圖通過技術迭代鞏固先發優勢。

中國藥企在這場競賽中亦不甘示弱。榮昌生物的RC-108已進入II期臨牀，若在療效或安全性上實現差異化，可能分割部分市場份額。而宜聯生物憑藉與羅氏的合作，直接將YL211推入全球化開發序列。

ABBV-399的獲批只是起點。從市場角度看，ABBV-399填補了艾伯維腫瘤管線的空白，助力其實現「后修美樂時代」的多元化佈局。

過去十年，其王牌產品修美樂（Humira）累計銷售額超2200億美元，但2023年專利懸崖的到來迫使公司尋找新增長極。因此腫瘤領域成為關鍵戰場，血液瘤依靠伊布替尼（Imbruvica）與維奈克拉（Venclexta）支撐，實體瘤則押注ADC。

但近年艾伯維在腫瘤領域的表現可謂「冰火兩重天」。一方面，其血液瘤明星產品伊布替尼（Imbruvica）和維奈克拉（Venclexta）面臨激烈競爭，市場份額被百濟神州的澤布替尼等后來者蠶食；

另一方面，CAR-T療法的佈局失利（如終止與Caribou的合作）使其錯失細胞治療風口。ABBV-399的獲批標誌着艾伯維在實體瘤領域的實質性突破，尤其是ADC管線的重新崛起，為其帶來數十億美元的市場潛力。

據Evaluate Pharma預測，c-Met ADC全球峰值銷售額可達30億美元，更驗證了其自主研發能力，為后續管線推進注入信心。此外，ABBV-399若能在全球範圍內獲批（包括中國等新興市場），將顯著提升艾伯維在肺癌治療領域的話語權。值得一提的是，艾伯維對中國市場的重視可能加速ABBV-399的本土化進程。

近年來，艾伯維中國區營收從2018年的1.52億美元增長至2023年的9.5億美元，並計劃到2030年推出40余種新葯。通過參與全球多中心臨牀試驗和加速醫保準入，ABBV-399有望成為中國c-Met過表達肺癌患者的重要選擇。

總結：

ADC狂熱背后仍需理性。羅氏、阿斯利康等巨頭通過引進、自研多線佈局，中國Biotech憑藉快速迭代的技術平臺搶佔先機，未來「靶點內卷」與「適應症廝殺」不可避免。對於艾伯維而言，ABBV-399的獲批只是起點，如何通過聯合療法（如與奧希替尼聯用克服EGFR耐藥）、適應症拓展（探索胃癌、結直腸癌等）鞏固優勢，將決定其能否在ADC時代持續領跑。

（轉自：新康界）