當PD-L1也成ADC，輝瑞首次啟動國內臨牀

關注並星標CPHI製藥在線

2025年3月10日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網公示，輝瑞（Pfizer）公司旗下 Seagen 申報的 1 類新葯 PF-08046054（注射用凍乾粉針）正式獲得臨牀試驗默示許可，擬定開發方向為治療轉移性或不可切除的晚期實體瘤。公開資料顯示，PF-08046054 是輝瑞在研的一款潛在 「first-in-class」PD-L1 靶向抗體偶聯藥物（ADC），其獨特的設計和臨牀表現引發業界廣泛關注。

PF-08046054 採用 MMAE 作為毒素，DAR 值設定為 4，並創新性地運用蛋白酶可切割 linker。尤為突出的是，其 PD-L1 抗體相較於其他已上市的同類抗體，展現出更為強勁的內吞作用，這為開發 PD-L1 靶向 ADC 藥物提供了堅實基礎。在 2024 年輝瑞腫瘤研發日上公佈的數據顯示，PF-08046054 在頭頸鱗癌的1期臨牀試驗中取得了令人矚目的成果：uORR（未經確認的客觀緩解率）高達 50%，cORR（確認的客觀緩解率）達到 21%。不僅如此，該藥物目前還處於與 PD-1 抗體聯用的臨牀試驗階段，有望進一步拓展其臨牀應用範圍和治療效果。

2024 年 ESMO 會議期間，PF-08046054 的臨牀數據再次得到更新。在針對 PD-L1 陽性實體瘤的 1 期試驗中，82 名患者在最高劑量 1.75 mg/kg 下的響應率達到 25%。具體到頭頸部和非小細胞肺癌患者，研究者評估的相應劑量下的響應率分別為 16% 和 22%。根據輝瑞公佈的 2024 年 Q4 財報，PF-08046054 的研發進程穩步推進，預計在 2025 年下半年，將分別在一線頭頸鱗癌和二線非小細胞肺癌領域啟動關鍵3期臨牀試驗。

理論基礎

PD-L1（Programmed cell death 1 ligand 1），又稱為CD274或 B7-H1，是一種分子量約為 40kDa 的第一型跨膜蛋白。其與 T 細胞表面的 PD-1 結合后，能夠傳導免疫抑制性信號，從而抑制淋巴結 CD8+ T 細胞的增殖。在腫瘤免疫微環境中，PD-1 在腫瘤浸潤性免疫細胞上呈現表達狀態，而 PD-L1 則在抗原遞呈細胞和腫瘤細胞上表達。眾多研究表明，在許多情況下，PD-L1 的表達賦予腫瘤細胞逃避免疫監視的能力。當前，阿替利珠單抗（T 藥）、度伐利尤單抗等 PD-L1 抗體藥物雖然在臨牀應用中的表現稍遜於 PD-1 抗體，但依然在腫瘤免疫治療領域佔據重要地位，廣泛應用於肺癌、黑色素瘤等多種癌症的治療。然而，將 PD-L1 與 ADC 藥物研發聯繫起來的思路卻相對較少受到關注。

近年來的深入研究揭示，PD-L1 對錶達它的癌細胞的生長、存活、干細胞特性、DNA 損傷應答以及基因調控等多個關鍵生物學過程均能產生顯著影響。特別值得注意的是，部分由 PD-L1 介導的癌細胞內信號通路，尤其是細胞內的 PD-L1 信號，明顯不會受到傳統抗 PD-L1 抗體的制約。這一發現意味着，開發新的靶向策略，精準干預癌細胞內的 PD-L1 信號通路，將有望成為輔助抗 PD-L1 抗體發揮更佳治療效果的重要手段。例如，利用 PD-L1 抗體促進 PD-L1 蛋白經由內體 - 溶酶體途徑實現降解，進而減少循環回到細胞表面的 PD-L1 量，這將更有利於 PD-1/L1 抑制劑等免疫治療藥物充分發揮作用，也為 PD-L1 成為 ADC 藥物的潛在靶點提供了堅實的理論依據。

復宏漢霖、映恩生物奮起直追

PD-（L）1 抑制劑的問世無疑是腫瘤治療史上的一個重要里程碑。然而，傳統 PD-L1 抗體藥物在臨牀應用中面臨着諸多挑戰，其有效率受到腫瘤異質性以及緻密腫瘤基質導致的不良滲透等因素的顯著限制。因此，將 ADC 藥物與抗 PD-L1 單抗創新性結合，以開發出具有雙功能 PD-L1 靶向的 ADC 藥物，成為一個極具前景的研發方向。但與當下 「扎堆」 研發的 PD-1 與 ADC 聯用方案相比，PD-L1 ADC 賽道的入局者相對較少。

截至目前，全球除輝瑞的 PF-08046054 外，僅有復宏漢霖的 HLX43 以及映恩生物的 DB-1419 兩款 PD-L1 ADC 藥物處於臨牀階段。

復宏漢霖的 HLX43 是全球第二款進入臨牀階段的 PD-L1 ADC 藥物。值得注意的是，HLX43 並非簡單的 fast follow 產品，作為后來者，其在 linker 和 payload 的選擇上實現了顯著的迭代與升級。與 PF-08046054 採用傳統的 VC-MMAE 連接子和微管抑制劑毒素不同，HLX43 創新性地採用三肽連接子搭配拓撲異構酶 I 抑制劑毒素。拓撲異構酶 I 抑制劑在 T-DXd 等藥物中的成功應用，初步驗證了其在抗腫瘤療效上的優越性。此類毒素在血液中的半衰期更短，意味着更好的安全性，同時其更強的膜穿透性和細胞膜親和力便於充分發揮旁觀者效應，進一步提升藥物對腫瘤細胞的殺傷效率。

實驗結果表明，HLX43 在穩定性以及對腫瘤的殺傷作用方面表現出更優的特性。尤其在 PD-L1 低表達的腫瘤模型中，如肝癌模型，HLX43 展現出卓越的抗腫瘤療效，這可能意味着其適用人羣將進一步擴大，為更多患者帶來潛在的治療希望。近期，復宏漢霖密集啟動了 HLX43 的 4 項臨牀 2 期研究，分別針對 HLX43 單藥治療肝細胞癌、食管鱗狀細胞癌、宮頸癌以及鼻咽癌患者，展現出強勁的研發勢頭和對臨牀應用的積極探索。

此外，復宏漢霖還在大力探索 PD-L1 ADC 與 PD-1 單抗聯用的潛力。今年 1 月，HLX43 聯合斯魯利單抗治療晚期 / 轉移性實體瘤患者的 Ib/II 期臨牀試驗申請已成功獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心（NMPA）的批准。目前，HLX43 在國內的研發進度已領先於輝瑞的 PF-08046054，其后續在臨牀上的表現值得業界高度期待。

映恩生物的 DB-1419 則是一款具有潛在同類首創意義的 B7-H3/PD-L1 雙抗 ADC 藥物。該藥物採用了全新的結合和內吞機制，相較於傳統單抗 ADC 藥物，展現出更為卓越的治療效果，並能有效克服因單靶點表達下降而導致的耐藥性問題。臨牀前研究表明，DB-1419 不僅能夠高效殺傷癌細胞，還能顯著激活 T 細胞，在免疫重構模型中，DB-1419 展現出比單特異性 B7-H3 ADC 更強的腫瘤生長抑制活性，預示着其在臨牀應用中可能具有更廣泛的應用前景和更好的治療效果。

此前，DB-1419 已經在美國和澳大利亞順利獲批開展臨牀試驗，併成功完成了全球首例受試者給藥。近日，該產品也首次在中國獲得 IND（研究性新葯申請）批准，標誌着其研發進程在中國正式開啟，為國內患者帶來了新的治療希望。

結語

目前輝瑞的 PF-08046054 已經在初步臨牀研究中展現出令人鼓舞的潛力，而復宏漢霖和映恩生物則通過採用 TOP1i 作為 payload 等差異化策略，在 PD-L1 ADC 賽道上奮起直追，其臨牀表現同樣值得期待。然而，要使 PD-L1 ADC 藥物達到最 理想的效果 —— 既能充分發揮 payload 對腫瘤細胞的殺傷作用，又能有效阻斷 PD-1/PD-L1 信號通路，仍需在 PD-L1 抗體的工程化改造、臨牀劑量的精準優化等多個方面進行深入探索和研究，以在臨牀療效與安全性之間實現最佳平衡，為腫瘤患者提供更為安全、有效的治療選擇。

參考資料：

1.CDE官網

2.各企業官網