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【天風醫藥楊松團隊|首次覆蓋】基石藥業-B:邁向管線2.0,ROR1 ADC潛力十足

2025-03-12 15:01

(來源:市場投研資訊)

基石藥業是一家專注於抗腫瘤藥物研發的創新驅動型生物醫藥企業,截至2025 年2月,公司已成功上市4款創新葯、獲批16項新葯上市申請(NDA)以及9項適應症。當前研發管線均衡配置了潛在同類首創或同類最佳的抗體偶聯藥物(ADC)、多特異性抗體、以及免疫療法和精準治療藥物在內的16 款候選藥物。

 公司主要商業化產品舒格利單抗(PD-L1)、普拉替尼(RET)、阿伐替尼(KIT/PDGFRA)已實現商業化;研發管線2.0中關鍵臨牀項目CS5001、CS2009 具有較大潛力,有望持續驅動業務增長。 

管線2.0:重新起航,發揮公司研發優勢 

CS5001(ROR1 ADC):CS5001 為公司目前管線2.0中的種子選手,在多個血液瘤適應症中均展示出良好的潛在獲益,且在實體瘤領域也展示出良好的腫瘤抑制活性。此外,同靶點同機制競品ROR1ADCzilovertamabvedotin在1LDLBCL 已經展示出靚眼的數據(100%CR)。我們認為公司的CS5001有望憑藉差異化設計及全球第二的臨牀進度收穫良好的商業化成果。 

CS2009(PD-1/VEGF/CTLA-4 三抗):臨牀前數據顯示,與VEGFA的交聯,可以顯著增強抗PD-1和抗CTLA4的活性,具有明顯優於潛在競品的抗腫瘤活性。2024年12月23日,基石藥業宣佈CS2009已在澳大利亞遞交臨牀試驗申請。考慮到PD-1、VEGF、CTLA-4靶點在單藥及聯用中展示出的潛力,CS2009 臨牀前的良好數據以及泛瘤種的適用範圍,CS2009有望成為自CS5001 后下一個潛力重磅品種。 

管線1.0:多款潛力品種已經進入商業化階段,在地化生產有望推動成果加速落地 

舒格利單抗:是國產第2款、國內獲批的第4款PD-L1單抗。截至2025年2 月,舒格利單抗五項適應症已全部在中國大陸獲批,且國內商業化授權給輝瑞,基石藥業可收到特許使用權收入。2024年舒格利單抗1LNSCLC適應症在歐盟及英國相繼獲批。后續自海外合作伙伴的收入及里程碑有望持續增厚公司收入。 

普拉替尼&阿伐替尼:兩款藥物均於2018年自Blueprint引進,藥物競爭格局良好,同時由於未完成在地化生產,成本較高。考慮目前普拉替尼及阿伐替尼商業化授權給艾力斯恆瑞醫藥,且在地化生產完成后公司有望通過降價進醫保等策略提高藥物可及性,后續2款產品有望加速放量。

目錄

正文

1. 基石藥業:研發能力優異,深耕生物製藥領域 

1.1. 以臨牀價值為導向,持續深耕管線建設和加速研發進程

基石藥業是一家專注於抗腫瘤藥物研發的創新驅動型生物醫藥企業,致力於滿足中國和全球癌症患者的殷切醫療需求。截至2025年2月,公司已成功上市4款創新葯、獲批16項新葯上市申請(NDA)以及9項適應症。當前研發管線均衡配置了潛在同類首創或同類最佳的抗體偶聯藥物(ADC)、多特異性抗體、以及免疫療法和精準治療藥物在內的16款候選藥物。

第一大股東Wuxihealthcare為基石持續賦能,輝瑞持有公司9.03%股權。截至2024年6月,Wuxi healthcare Venture II 是公司第一大股東,共持有公司 22.85%的股權。WuXiHealthcare Ventures 成立於 2011 年,最初專注於科技和生命科學公司;此外,2020年輝瑞通過股權投資持有公司9.03%股份。

1.2. 歷史性實現首次盈利,創新產品開始放量

營業收入穩步增長,歸母淨利潤首次轉正。基石藥業2023年實現營業收入4.71億元(yoy-2.31%),歸母淨利潤達-3.67億元(yoy+59.36%),虧損持續縮窄。2024H1公司首次實現盈利,營業收入達2.58億元(yoy-3.23%),歸母淨利潤0.16億元(yoy+107.50%)。

以授權使用費為基礎,商業化產品待放量。2020年公司授權使用費業務收入高達10.4億元,2021年開始呈現穩定增長模式;藥品銷售板塊,公司於2021年推出三款商業化產品:普拉替尼、阿伐替尼和舒格利單抗,2024H1實現收入1.18億元。

高效管控成效顯著,整體費用率有望持續下降。2023年,基石藥業銷售費用約為 1.99億元。公司銷售費用逐年下降,從2021年的3.64億元下降至2024H1的0.63億元。研發費用方面,23、24年研發費用大幅下降。此外,公司管理費用從2021年的2.98億元下降至2024H1 的0.47 億元。

現金流回正,經營現金流持續增長。2023年末,基石藥業現金及現金等價物淨增加值達4.19 億元,自 2021 年起首次轉正。2022/2023 年公司經營產生的現金流淨額分別為-6.12/-5.89 億元。

2. 管線2.0:重新起航,發揮公司研發優勢 

重啟航,推出新戰略「管線2.0」。公司將Biopharma架構調整為具有成熟商業化模式的Biotech 架構,充分發揮基石藥業的研發優勢,避開其他短板。針對研發管線,公司視野瞄準全球化,目前所有項目在開展時擁有全球權益,定位是全球前三,即使是非常熱門的靶點,也應努力躋身全球前五。 

公司管線2.0的兩項關鍵臨牀項目是CS5001和CS2009,均擁有廣闊的臨牀價值。CS5001是一款靶向ROR1的抗體偶聯藥物(ADC),適應證覆蓋血液瘤和實體瘤。開發進程目前位列全球前二,I期臨牀試驗在美國、澳大利亞和中國同步進行中。CS2009是一款PD-1/VEGF/CTLA-4 三特異性抗體,目標適應證覆蓋廣泛,包括非小細胞肺癌、卵巢癌、腎細胞癌、宮頸癌、肝細胞癌、胃癌等。屬於潛在同類首創產品,已完成首例患者給藥。

2.1. CS5001(ROR1 ADC):血液瘤+實體瘤市場廣闊,商業化前景可觀 

血液腫瘤是指來源於造血細胞的惡性疾病,可以累及骨髓、血液及全身各個臟器和組織。臨牀常見的血液腫瘤主要包括各種類型的白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等,其發病率和死亡率均居前列,是嚴重危害人類健康的重大疾病。 

白血病根據白血病細胞分化程度分為急性和慢性兩大類。急性白血病(AL)大部分為原始細胞及早期幼稚細胞,病情較急,發病迅速,生存期短。慢性白血病(CL)大部分為成熟幼稚細胞和成熟細胞,病情較緩,生存期長。CL可進一步分為慢性髓系白血病(CML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)。CL相較於AL,發病率較低,二者發病率比例約為1:5,其中CML 隨年齡增長發病率逐漸升高,我國整體發病率約為0.39/10萬,約佔白血病總比例的13%左右;CLL在50歲以后發病才明顯增多,我國整體發病率約為0.05/10萬,約佔白血病總比例的7%左右。 

我國淋巴瘤的發病率約為6.68/10萬,淋巴瘤依據組織病理學不同分為兩大類:霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。HL和NHL的主要區別在於其所累及的特定淋巴細胞。HL 發病率較低,約佔所有淋巴瘤的 9%,NHL 發病率約佔所有淋巴瘤的 91%,有 30多種亞型,主要分為:T/NK細胞淋巴瘤,佔淋巴瘤20%左右;B細胞性非霍奇金淋巴瘤,佔80%左右,后者主要包括小淋巴細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、瀰漫大B細胞淋巴瘤,套細胞淋巴瘤等。

瀰漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)每年約有15萬新發病例。這類患者常見症狀為進行性淋巴結腫大和(或)淋巴結外病變,一旦確診,需儘快展開治療。實際上,多數患者就診時已處於III 期或IV期。 

針對DLBCL,R-CHOP方案是1L基石療法,CAR-T及R/RDLBCL構成治療矩陣。根據2024CSCO 淋巴瘤指南,1LDLBCL依照年齡、分層,存在不同的診療方案,但是R-CHOP仍是1L 的基石療法。

R/R DLBCL 推薦選擇其他與CHOP無交叉耐藥的藥物即二線方案化療或個體化方案。CAR-T 療法、伊布替尼、澤布替尼、坦昔妥單抗,Loncastuximab、格菲妥單抗等新葯單用或聯合在R/RDLBCL體現初步療效。

1L 及R/RDLBCL治療需求仍未滿足。經過R-CHOP一線治療后,大約40%的初治患者會出現疾病進展,大多數進展發生在治療后的前2年內。疾病進展后,患者的生存結局往往不佳,70%的患者在進展后2年內死於淋巴瘤,5年和10年總生存(OS)率僅分別為25.0%和8.6%,而一線治療后2年未發生進展的患者預期壽命可能接近正常人羣。

Polivy 是首個批准用於治療1LDLBCL的ADC藥物,但CR率及OS不顯著。Polivy於2019年獲得美國FDA批准用於治療后線DLBCL,但關於1LDLBCL的監管情況卻進展緩慢。早在2021年Polivy 用於治療1L DLBCL的3期臨牀試驗POLARIX的2年隨訪結果已經發表在NEJM雜誌上了,雖然主要終點PFS具有臨牀意義的改善和顯著的統計學差異,但其他的一些次要終點指標,如CR率(Polivy組和R-CHOP組的CR率分別為78.0%和74.0%;p=0.16)以及OS(分別為88.7%和88.6%;p=0.75),並無顯著差異。2023年4月,或基於1LDLBCL 的巨大未被滿足需求以及POLARIX試驗中觀察到的臨牀獲益趨勢,即使OS沒有統計學差異,美國FDA最終還是獲批Polivy用於治療1LDLBCL,是近20年來首個獲得FDA批准的1LDLBCL療法。

1L DLBCL 適應症獲批后,Polivy銷售額快速提升。Polivy1LDLBCL獲批當年(2023)全球銷售額為約9.46億美元,同比增長60%,2024年全球銷售額為約13.00億美元,同比增長37%,保持快速增長的趨勢。

ROR1是腫瘤靶向治療的重要靶點。受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1(ROR1)在正常組織中低表達或缺失,但在多種惡性腫瘤和疾病中表達明顯升高,包括慢性淋巴細胞白血病(CLL)、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和肺腺癌。ROR1是腫瘤特異性治療的一個有吸引力的靶點。 

ROR構成了受體酪氨酸激酶(RTKs)的一個亞家族,其特徵是保守和獨特的激酶結構域。該家族包括兩個成員ROR1和ROR2,氨基酸同源性為58%。ROR1有4種亞型,分別為完整的細胞膜受體(105kD),糖基化完整的細胞膜受體(130kD),完整的細胞膜受體二聚體形式蛋白(260kD)以及截短型(64kD),其中截短型的ROR1主要分佈在細胞核中,表達量低,與腫瘤發生和嚴重程度無關。完整的ROR1在各種腫瘤組織中表現出高度的特異性。

ROR1在多種癌症中高表達。HumanProteomeMap分析ROR1在胎兒組織中過表達,尤其是在胎兒心臟。相比之下,成人的ROR1的表達明顯降低或幾乎不存在。ROR2存在於整個人類發育過程中,在成人的組織和器官中仍過表達。人類蛋白質譜數據顯示ROR1在大多數癌症中表達,包括慢性淋巴細胞白血病(CLL),乳腺癌,卵巢癌,肺癌,胰腺癌,結直腸癌,黑色素瘤等。

ROR1作為ADC的一種潛力開發靶點,2020年起廣泛引起關注。基石藥業、默沙東、勃林格殷格翰先后通過授權/併購獲得ROR1ADC藥物的相關權益。2020年10月,基石藥業通過交易的方式,以1千萬美元首付款,3.535億美元里程碑付款的金額,從LCB/ABL公司手里獲得了處於臨牀前階段的CS-5001的全球權益(除韓國)。2020年11月,默沙東通過收購的方式,以27.5億美元從VelosBio公司獲得了處於1期臨牀階段的zilovertamab vedotin/MK-2140/VLS-101。2020 年 12 月,勃林格殷格翰通過收購的方式,以11.8億歐元從NBE公司獲得了處於1期臨牀階段的NBE-002。 

ROR1靶點安全風險較高,多款藥物停止臨牀。目前開發的以抗體為基礎的靶向ROR1的免疫療法包括ROR1單克隆抗體,雙特異性單克隆抗體,多克隆抗體,ADC和CAR-T等。其中多家公司暫停或終止其靶向ROR1產品的開外,如ONCT-808(CAR-T)、LYL-797(CAR-T),可能與其毒性有關。

zilovertamabvedotin注射液(MK-2140,VLS-101)是一種由靶向ROR1的單抗與MMAE的ADC藥物。12月8日,默沙東首次公佈了II期waveLINE-007研究的結果,該研究評估了其zilovertamabvedotin與利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星和潑尼松(R-CHP)聯合治療DLBCL患者的療效和安全性,這些數據在第66屆美國血液學會(ASH)年會上以口頭報告的形式發佈。 

藥效方面,MK-2140在WaveLINE-007的2期臨牀試驗中表現出顯著的療效。該試驗評估了不同劑量的MK-2140聯合R-CHP治療方案在先前未治療的DLBCL患者中的療效與安全性。根據Lugano標準評估,1.75mg/kg劑量組的完全緩解率(CR)達到了100%,2.0mg/kg劑量組為93.3%,2.25mg/kg劑量組為100%,治療結束時總CR率為97.2%。此外,所有劑量組的客觀緩解率(ORR)均達到了100%,12個月的總緩解持續時間(DOR)為93.5%,推薦劑量為1.75mg/kg。 

安全性方面,11%的患者發生了嚴重治療相關不良事件(TRAEs),58%的患者經歷了3-4級TRAE,其中最常見的包括中性粒細胞減少症、噁心、貧血和腹瀉。 

2025年2月6日,默沙東宣佈啟動ROR1ADC新葯ZilovertamabVedotin聯合R-CHP對照R-CHOP一線治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的關鍵三期臨牀試驗。

CS5001 是一款以ROR1為靶點的ADC。CS5001具有獨特的設計,使用腫瘤特異激活的PBD payload 和連接linker。CS5001 只在到達腫瘤后,被腫瘤細胞內吞后,在溶酶體中其連接子被在腫瘤細胞中高表達的特異性酶切割釋放PBD前毒素,繼而PBD前毒素在腫瘤細胞內被激活,從而殺死腫瘤細胞。這種連接子加前毒素的「雙控」機制有效地減少與傳統PBD 載荷有關的毒性問題,而獲得更大的安全窗口。 

四項差異化優勢支持同類最佳潛力。(1)全人源抗IgG1抗ROR1抗體;(2)位點特異性偶聯技術(「ConjuAll」)可精確控制藥物與抗體的比例均值達到2;(3)專屬腫瘤選擇性可降解連接子(由β-葡萄糖醛酸酶裂解),在血液循環系統中高度穩定;(4)腫瘤微環境中特異性激活PBD二聚體毒素前藥(由β-葡萄糖醛酸酶酶切釋放),通過DNA交聯從機制上有效避免腫瘤耐藥。 

新型前藥技術可減小傳統PBD毒素的系統性毒性。與傳統PBD二聚體相比,PBD二聚體前藥是沒有活性的,並且高度極性,無法穿透及殺傷正常細胞,從而減少了與傳統PBD載荷系統性暴露相關的毒性風險。偶聯PBD前藥的ADC與偶聯繫統PBD毒素的ADC具有相似的IC50,表明PBD前藥在腫瘤細胞中的激活並不會損失活性且較為高效。

CS5001單藥治療晚期淋巴瘤的最新臨牀數據已於近期第66屆美國血液學會(ASH)年會上公佈。在6個劑量水平(33.5-156μg/kg)入組了33例晚期B細胞淋巴瘤患者(ROR1表達水平不限)接受CS5001單藥治療,至第10劑量水平(DL10)未觀察到劑量限制性毒性(DLT),目前正在DL8和DL9補充入組非霍奇金淋巴瘤患者,以進一步評估安全性和有效性。 

32例患者經歷過至少一次TEAE,17例患者發生過3級及以上TEAE,其中最常見的TEAE包括貧血(n=15),AST升高(n=11),低鉀血癥(n=9),食慾下降(n=8),白細胞計數降低(n=8),GGT升高(n=7),發熱(n=7),血小板計數降低(n=7),低蛋白血癥(n=7); 

例患者發生過TRAE,15例患者發生過3級及以上TRAEs,其中最常見的TRAE包括貧血(n=13),AST升高(n=10),食慾下降(n=8),白細胞計數降低(n=8)。

有效性良好,在B細胞淋巴瘤中觀察到令人鼓舞的抗腫瘤活性。31例可評估的B細胞淋巴瘤中ORR為48%;初步II期推薦劑量125μg/kg(第8劑量水平)組的ORR達77%。

其中霍奇金淋巴瘤患者中有效性良好。在第5劑量水平(50μg/kg)及以上的患者中觀察到了客觀緩解,即在第5至第9劑量水平的10例可評估患者中觀察到3例CR和3例PR(ORR:60.0%);在第8劑量組(125μg/kg)的3例可評估患者中觀察到2例CR和1例PR(ORR:100%)。

非霍奇金淋巴瘤患者中有效性同樣良好。在第7劑量水平(100μg/kg)及以上的患者中觀察到了客觀緩解,即在第7至第9劑量水平的16例可評估患者中觀察到3例CR(2例DLBCL和1例套細胞淋巴瘤),6例PR(3例DLBCL,1例邊緣區淋巴瘤,1例高級別B細胞淋巴瘤和1例濾泡性淋巴瘤)(ORR:56.3%)。在第8劑量組(125μg/kg)的10例可評估患者中,ORR高達70.0%。

與ZV在后線血液瘤的數據相比,CS5001療效及安全性表現良好。與同靶點競品ZV相比,CS5001安全性及療效均展示出潛在的優效。

2020年10月,基石藥業與LigaChemBiosciences, Inc.(LCB)就CS5001的開發和商業化達成授權協議。CS5001最初是由LCB和ABLbio共同合成。根據協議條款,基石藥業獲得CS5001在韓國以外的全球其他地區的獨家開發和商業化權利。2024年12月19日,基石藥業宣佈CS5001全球多中心1b期臨牀試驗順利完成首例患者入組。考慮到ROR1靶點安全性問題較重要,且CS5001在療效上同樣展現出良好的治療潛力,后續CS5001有望為DLBCL及其他血液瘤患者提供新的治療方案。 

CS5001在實體瘤中也展示出臨牀療效,后續適應症拓展潛力可觀。據醫藥魔方,CS5001是目前已知首個在實體瘤和淋巴瘤中均觀察到臨牀療效的ROR1ADC,在實體瘤適應症獲批上市的情況下CS5001銷售峰值有望進一步上升。

2.2. CS2009(PD-1/VEGF/CTLA-4):潛在 BIC/FIC,已完成首例患者給藥 

PD-(L)1 + VEGFA 組合對比PD-(L)1,總生存期(OS)獲益不明顯。PD-1+VEGFA組合對比PD-(L)1 單藥,能顯著改善NSCLC患者的PFS,但在延長OS方面表現不佳, 尤其對於PD-L1低表達人羣。根據IMpower150結果,T藥(PD-L1)+化療+貝伐珠單抗 (VEGFA)(B組) vs T藥+化療(A組),有PFS改善但未見OS改善;並且T藥+貝伐珠單抗+化療相較於對照組,未能明顯改善PD-L1表達<1%人羣的OS。

PD-(L)1 + CTLA-4 組合在總生存期上的協同作用已被驗證。PD-1+CTLA-4組合在PFS和OS上均表現顯著,尤其在長期OS中效果突出,例如Nivolumab(PD-1)+Ipilimumab (CTLA-4) 組合治療晚期黑色素瘤;同時,在NSCLC中,Durvalumab(PD-L1)+ 化療 vs 化療, PFS得到顯著改善但OS未達統計學意義,而Durvalumab(PD-L1)+Tremelimumab (CTLA-4) + 化療 vs 化療, PFS與OS均得到顯著延長。

CS2009 靶點為PD-1/VEGF/CTLA-4三特異性抗體,由3個經臨牀充分驗證的靶點有機結合。CS2009 由親和力驅動,傾向於同時結合PD-1及CTLA-4,優先重新活化PD-1/CTLA-4雙陽性腫瘤浸潤細胞(TILs),減少與外周T細胞過度激活相關的免疫毒性;同時增加抗VEGFA 臂以阻止腫瘤血管新生,促進腫瘤免疫微環境(TIME)中的腫瘤血管正常化並進一步提高T淋巴細胞在腫瘤中的浸潤。

基石藥業已在第39屆癌症免疫治療學會(SITC)年會上公佈了CS2009的臨牀前數據。臨牀前數據顯示,臨牀前數據顯示,CS2009的抗VEGF功能與免疫檢查點抑制功能有明顯的協同效應——與VEGFA的「交聯」,可以顯著增強抗PD-1和抗CTLA4的活性,具有明顯優於潛在競品的抗腫瘤活性,有望覆蓋廣泛瘤種、包括非小細胞肺癌,卵巢癌,腎細胞癌,宮頸癌,肝癌,胃癌等,成為同類首創/同類最優的下一代腫瘤免疫骨架產品。

食蟹猴GLP毒理研究的藥效學分析顯示,CS2009激活T淋巴細胞呈劑量依賴性。CD4和CD8T 細胞上增殖(Ki67)和激活(ICOS)生物標記物水平的升高較為顯著。除CD8T細胞上的Ki67表達在較低劑量就已達到平臺期外,T細胞上的ICOS和Ki67表達的變化幅度呈劑量依賴性。

已遞交臨牀申請,目前處於臨牀Ⅰ期階段。2024年12月23日,基石藥業宣佈CS2009已在澳大利亞遞交臨牀試驗申請。該研究也已於Clinicaltrials.gov 網站登記(登記號:NCT06741644)並公示。2025年3月4日,公司宣佈CS2009全球多中心I期臨牀試驗完成首例患者給藥。考慮到PD-1、VEGF、CTLA-4靶點在單藥及聯用中展示出的潛力,CS2009臨牀前的良好數據以及泛瘤種的適用範圍,CS2009有望成為自CS5001后下一個潛力重磅品種。

3. 管線1.0:多款潛力品種已經進入商業化階段,在地化生產有望加速產品放量 

3.1. 舒格利單抗:國內商業化權益屬於輝瑞,海外商業化成果值得期待 

PD-1 是與腫瘤細胞免疫逃逸相關的最重要的分子之一。腫瘤細胞由正常細胞發生基因突變產生,併產生腫瘤特異性抗原,其被抗原呈遞細胞(APC)識別、捕獲並呈遞給T細胞。T 細胞活化需要APC與T細胞表面的共刺激分子相互作用。負調控共刺激分子通常也被稱為免疫檢查點,主要用於限制免疫系統的過度激活,而PD-1即為最重要的免疫檢查點之一,在腫瘤微環境中,腫瘤細胞和腫瘤相關APC表達PD-L1,與PD-1結合后可誘導T細胞凋亡、失能、耗竭,進而抑制T細胞功能,實現腫瘤免疫逃逸。由此可見,PD-1是與腫瘤細胞免疫逃逸相關的最重要的分子之一,激活PD-1/PD-L1信號通路有利於腫瘤細胞的免疫逃逸。 

從結構上看,PD-1胞內部分由2個酪氨酸殘基構成,1個是靠近N端的免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM),另1個是靠近C端的免疫受體酪氨酸依賴的轉換基序(ITSM);其中,ITIM 上的酪氨酸可恢復細胞質段的磷酸化,從而拮抗抗原受體;而ITSM參與PD-1的負性調控。細胞外部分則是由IgV樣結構域組成,該結構域能與配體結合,進而抑制T細胞的活化。當細胞表面的PD-1與配體偶聯后,導致PD-1胞質區的ITSM結構域中的酪氨酸發生磷酸化,募集並激活胞內的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP-2),促進下游的TCR/CD3複合體和ZAP70分子發生去磷酸化,進而抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)等的活化,抑制下游通路中AKT、ERK等的激活,從而進一步誘導CD8+T細胞和CD4+T細胞處於失活狀態,抑制相關細胞因子分泌和T淋巴細胞增殖,起到免疫負調控作用。

PD-1 抑制劑和PD-L1抑制劑在結構上存在差異,主要體現在它們的抗體分類、結合區域、給藥前后構象變化以及ADCC效應等方面。(1)在抗體分類方面,PD-1抑制劑屬於IgG4類抗體,而PD-L1抑制劑則屬於IgG1類抗體。這兩者的區別在於它們與靶標的結合親和力和作用機制。(2)在結合區域方面,PD-1抑制劑結合於活化的T細胞表面的PD-1蛋白,而PD-L1 抑制劑結合於腫瘤細胞表面的PD-L1蛋白。這種差異決定了它們在治療腫瘤方面的不同效果。(3)給藥前后構象變化方面,PD-1抑制劑的構象變化較大,這意味着它在體內的代謝和分佈可能會發生顯著變化,而PD-L1抑制劑的構象變化較小,其在體內的行為可能更為穩定。(4)在ADCC效應方面,PD-1抑制劑去除了ADCC效應,這意味着它不再通過Fc段介導的ADCC作用來殺傷癌細胞,而PD-L1抑制劑保留了ADCC效應,仍可通過Fc段介導的ADCC作用來殺傷癌細胞。

PD-1 抑制劑和PD-L1抑制劑在作用機制、適應人羣以及安全性方面存在差異。PD-1抑制劑主要阻斷T細胞表面的PD-1與免疫細胞表面的PD-L1、PD-L2結合,從而增強免疫系統對腫瘤細胞的攻擊。而PD-L1抑制劑則主要阻斷PD-L1與T細胞表面的B7.1結合,從而促進免疫系統對腫瘤細胞的反應。此外,這兩種抑制劑在治療效果和副作用方面也有所不同。

截至2024年10月,國內已有超20款免疫檢查點抑制劑上市,覆蓋了常見的肺癌,胃癌,結直腸癌,乳腺癌等近20種癌症類型,包括PD-1、PD-L1、PD-1/CTLA-4雙特異性抗體,、PD-1/VEGF 雙特異性抗體、 CTLA-4抑制劑。其中PD-L1共計7款品種上市(5款國產及2 款進口)。

國內適應症佈局廣泛。舒格利單抗注射液為重組抗PD-L1全人源單克隆抗體,可阻斷PD-L1與T細胞上PD-1和免疫細胞上CD80間的相互作用,通過消除PD-L1對T細胞的免疫抑制作用,發揮抗腫瘤作用。舒格利單抗於2021.12.21經國家食品藥品監督管理局批准上市,是國產第2款、國內獲批的第4款PD-L1單抗。截至2025年2月,舒格利單抗五項適應症已全部在中國大陸獲批。 

國內商業化授權給輝瑞,基石藥業可收到特許使用權收入。2020年9月,基石藥業和跨國藥企輝瑞的子公司輝瑞投資以及輝瑞香港宣佈建立戰略合作關係,合作內容包括:輝瑞香港對基石藥業的2億美元股權投資,基石藥業與輝瑞投資就舒格利單抗在中國大陸地區的開發和商業化達成合作。具體而言,輝瑞獲得基石PD-L1舒格利單抗在中國大陸地區的獨家商業化權利,基石藥業繼續主導舒格利單抗圍繞五個適應症的臨牀開發和註冊戰略。基石藥業保留在中國大陸以外地區開發和商業化舒格利單抗的所有權利。

1L NSCLC 適應症在歐盟及英國獲批。2024年舒格利單抗獲歐盟和英國批准一線治療IV期非小細胞肺癌全人羣,是首個在歐盟獲批的覆蓋一線IV期非小細胞肺癌全人羣的PD-L1單抗,並同步籌備向歐洲藥品管理局遞交舒格利單抗其他適應症。基石藥業也成為繼百濟神州和和黃醫藥之后,第三家成功將創新腫瘤藥物推向歐盟市場的中國創新葯企。

長期總生存數據優異,助力海外BD加速落地。基石藥業在2024年ESMO年會上舒格利單抗注射液聯合含鉑化療在一線IV期非小細胞肺癌中的長期生存數據。截至2023年5月15 日,479名患者中,分別被隨機分配至舒格利單抗聯合含鉑化療組(320人)和安慰劑聯合含鉑化療組(159人)。兩組的中位隨訪時間分別為43.5個月和43.0個月。 

在意向治療人羣(ITT)中,舒格利單抗聯合化療組的中位OS為25.2個月,安慰劑聯合化療組為16.9個月,風險比(HR)0.68(95%CI,0.54-0.85),兩組的四年生存率分別為32.1%和17.3%。 

在ITT 中,舒格利單抗聯合化療組的中位PFS為9.0個月,安慰劑聯合化療組為4.9個月(HR=0.49 [95% CI, 0.39-0.60])。

已達成三家海外合作,2025年有望達成更多合作。(1)與Ewopharma在瑞士及18箇中東歐國家達成商業化合作(2)與Pharmalink在中東及非洲地區達成商業化合作(3)與SteinCares在拉丁美洲地區10個國家達成商業化合作。前述合作模式中,基石藥業都獲得首付款及后續註冊與銷售里程碑付款,並將獲得基於舒格利單抗淨銷售額的特許權使用費,並通過向當地商業合作伙伴銷售產品來獲取國際收入。根據公司推介材料,舒格利單抗與西歐、東南亞以及加拿大等地區的潛在合作伙伴正在與基石藥業深入洽談中,有望於2025年內達成更多合作。通過建立全球合作,舒格利單抗有望通過短期的首付款和長期的經常性銷售收入為基石帶來持續的現金流。

3.2.普拉替尼:國內首個RET抑制劑,在地化生產后有望加速放量 

RET是原癌基因家族里面的一員,原癌基因是在細胞生長、增殖調控中起重要作用的基因,但在某些條件下,如病毒感染、化學致癌物或輻射作用等,原癌基因可被異常激活,轉變為癌基因,誘導細胞發生癌變。

原癌基因RET發生改變的機率較低。當RET基因發生異常改變時,尤其當融合和點突變出現時,基因的下路表達通路就過度激活,進而導致細胞不受控制地生長,從而逐步脱離正常組織,成爲了腫瘤,主要發生在甲狀腺癌和肺癌中。2017年美國學者分析了39種組織學類型不同的癌症,共4871例腫瘤組織樣本的測序結果,其中只有88例檢出了RET基因變異,包括34例點突變、27例融合和22例擴增,整體的檢出頻率為1.8%。 

在非小細胞肺癌(NSCLC)中RET基因改變主要形式為基因融合和點突變,但有相對應靶向藥物的改變是RET基因融合,在NSCLC中的發生率大約為1.4%~2.5%。儘管比例不高,但考慮到中國每年新發肺癌患者的數量,RET陽性肺癌患者人數仍然相當可觀,每年約有上萬新發病例。

在過去,對於RET基因融合的晚期肺癌,只能選擇化療或者化療聯合抗血管、免疫治療等,雖然有一定療效,但仍然無法滿足臨牀的需求。隨着研究對於RET融合基因的深入,高選擇性RET抑制劑出現,在非小細胞中此類人羣有了針對性的靶向藥物,該類患者的療效和預后得到了改善。 

基石藥業擁有普拉替尼大中華區權益,上市后快速引進博鰲先行區。普拉替尼由BlueprintMedicines Corporation 原研 。 2018 年 , 基 石 藥 業和 Blueprint Medicines Corporation 達成獨家合作及授權許可協議,獲得了普拉替尼在大中華地區的獨家開發和商業化權利。2020年9月初,普拉替尼膠囊獲得美國FDA批准上市,該藥全球獲批不到一個月的時間便實現了在博鰲樂城落地應用。 

2021 年01月28日,基石藥業在由國際肺癌研究協會主辦的2020年第21屆世界肺癌大會(WCLC)線上會議上以口頭報告形式公佈RET抑制劑普拉替尼在全球I/II期ARROW關鍵性研究中的中國患者的研究結果。ARROW研究(NCT03037385) 是一項全球性I/II期臨牀研究,旨在評估普拉替尼在RET融合陽性NSCLC、RET突變型甲狀腺髓樣癌(MTC)和其他RET融合的晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。截至數據截止日期(2020年5月22日),共有來自10箇中國研究中心的37例晚期RET融合陽性NSCLC患者納入了全球ARROW研究,並接受起始劑量為400mg(每日一次)的普拉替尼治療。所有患者都接受了至少一種鉑類化療方案,約一半(49%)的患者曾接受過>=3種系統治療方案,32%的患者接受了>=3種化療方案。腫瘤緩解通過盲態獨立中心評審(BICR)採用《實體腫瘤反應評估標準》(RECIST)1.1版進行評估。

有效性:普拉替尼對含鉑化療后的RET融合陽性NSCLC表現出強大的臨牀活性:(1)在按照BICR判定的32例基線有可評估病灶的患者中,確認的客觀緩解率(ORR) 為56%(95%CI: 38-74%), 包括 1 例完全緩解和17例部分緩解(PR),除此之外,還有2例PR待確認。疾病控制率(DCR)為97%,其中1例不可評估。(2)18例確認緩解的患者中,至首次緩解的中位時間為1.9個月。(3)截至數據截止日,有89%(16/18)的確認緩解患者仍在接受治療。(4)中位緩解持續時間(DOR)未達到,6個月的DOR率為83%。(5)無論RET融合基因型如何,均有緩解。 

2021 年3月,國家藥品監督管理局通過優先審評審批程序附條件批准BlueprintMedicines Corporation 申報的 1 類創新葯普拉替尼膠囊上市。該品種用於既往接受過含鉑化療的轉染重排(RET)基因融合陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者的治療,其上市為患者提供了新的治療選擇。 

2023 年11月8日,基石藥業就普拉替尼與艾力斯達成中國大陸區域的商業化推廣合作,基石藥業獲得一筆首付款並獲得中國大陸的銷售收入,艾力斯將從基石藥業收取服務費。基石藥業繼續擁有中國大陸研發、註冊等推廣權之外的權益。 

地產化后患者可及性有望大幅度提升。公司2018年引進普拉替尼后生產由blueprint負責,或因生產成本較高,限制普拉替尼降價進入醫保並放量。地產化上市註冊申請目前正在CDE審評中,未來獲批后將顯著降低生產成本,患者可及性有望大幅度提升。 

3.3. 阿伐替尼:高效針對PDGFRAGIST,在地化生產后有望加速放量 

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃腸道最常見的間葉組織來源腫瘤。流行病學研究顯示GIST全球發病率為10~15例/100萬例,不同地區發病率有所差異,男女發病率無明顯差異。GIST最常見於胃(60%~65%)和小腸(20%~25%),轉移部位以肝臟和腹膜最多見。免疫組織化學檢測是診斷GIST的重要依據,以CD117或者DOG1表達陽性為特點,基因突變檢測和分型對疾病診斷、指導治療和預測療效均有重要意義。對於侷限性、可切除GIST,手術是唯一可能達到治癒目的的治療方式,但術后40%~50%可出現局部復發或轉移。 

目前分子生物學研究和臨牀實踐結果表明,10%~15%的GIST患者對伊馬替尼原發耐藥,即接受伊馬替尼一線治療6個月內發生腫瘤進展。原發耐藥羣體最常見的基因突變類型為PDGFRA exon18 D842V 突變型和琥珀酸脱氫酶複合物(succinatedehydrogenasecomplex,SDH)缺陷型。 

阿伐替尼是針對PDGFRAexon18D842V突變型GIST的高效選擇性抑制劑。事實上,阿伐替尼對KIT和PDGFRA突變均有作用,尤其是來源於活化環的突變,如KITexon17/18等原發耐藥突變。一項多中心、開放標籤Ⅰ期試驗NAVIGATOR納入了231例晚期GIST患者,其中PDGFRAexon18D842V突變者56例(24%),非D842V突變者8例(4%),KIT突變者167例(72%),試驗藥物用量為300mg/d,最大耐受劑量為400mg/d。結果顯示,在PDGFRA exon18 D842V 突變組,阿伐替尼臨牀有效率達98%,ORR為84%。其中5例(9%)達到完全緩解(completeresponse,CR),44例(79%)部分緩解(partialresponse,PR),7 例(12%)為SD。藥物不良反應與伊馬替尼相似,但認知不良反應較為突出,多表現為輕微記憶受損,且多可通過藥物劑量調節管理,研究認為該不良反應可能與阿伐替尼可通過血腦屏障有關。基於阿伐替尼的有效性和安全性,2020年1月FDA批准其用於晚期不可切除PDGFRAexon18D842V突變型GIST。 

2018 年6月,基石藥業與Blueprint公司達成獨家合作和授權協議,獲得了阿伐替尼在大中華地區(包括中國大陸、中國香港、中國澳門和中國臺灣地區)的獨家開發和商業化權利。2021年3月,阿伐替尼在中國獲批上市,商品名為泰吉華,用於治療攜帶PDGFRA外顯子18突變(包括PDGFRAD842V突變)的不可切除或轉移性胃腸道間質瘤(GIST)成人患者。

2024 年7月3日,基石藥業宣佈與恆瑞醫藥達成協議,將精準治療藥物阿伐替尼片在中國大陸區域的獨家推廣權授予恆瑞醫藥。基石藥業將繼續擁有阿伐替尼片在中國大陸的研發、註冊、生產、經銷等權益。根據協議條款,基石藥業將獲得3500萬人民幣首付款,恆瑞醫藥后續將從基石藥業收取服務費。 

與普拉替尼類似,阿伐替尼的地產化上市註冊申請已獲NMPA批准,未來將顯著降低生產成本;公司預計在2025年實現地產化供藥,未來獲批后將顯著降低生產成本,患者可及性有望大幅度提升。

藥物研發風險,市場競爭風險,經營風險,港股流動性風險,測算具有主觀性風險

證券研究報告:《基石藥業-B(02616):邁向管線2.0,ROR1 ADC潛力十足》

對外發布時間:2025年03月10日

報告發布機構:天風證券股份有限公司

本報告分析師:

楊松 SAC執業證書編號:S1110521020001

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