一個劃時代的三期，跪了

一個創新葯圈萬衆期待的三期臨牀VERITAC-2出爐。

VERITAC-2的成敗，不僅僅針對Arvinas公司的股價是否能打開空間，更在於Protac這一技術開發思路能否真正做出新一代的腫瘤/自免藥物，以解決過去多代小分子藥物的耐藥和安全性問題。

3月11日晚，Arvinas和輝瑞宣佈了VERITAC-2臨牀試驗取得積極頂線結果，在雌激素受體1（ESR1）突變體人羣中達到其主要終點，在無進展生存期方面顯示出具有統計學意義和臨牀意義的改善；ESR1突變ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌人羣中，其結果超過了預先設定的目標風險比0.6，這算是一個不錯的數據。

雖説VERITAC-2在持有ESR1突變亞組做出了優效，但是其在ITT總人羣中沒有達到統計學意義，無疑給自己挖下了一個坑。

據《柳葉刀》子刊一篇報道指出，約有40%的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者在接受芳香化酶抑制劑治療疾病進展后，血液中可檢測到ESR1突變，這意味着ARV-471未來有可能只能拿到這一塊的市場份額。

VERITAC-2這一結果一出，Arvinas算是「喜事喪辦」，也多少有些壯志未酬之感，公司股價盤前跌幅一度超過40%。

01、全球PROTAC龍頭

如果要定義Arvinas（Nasdaq：ARVN）是全球的PROTAC龍頭，相信少有投資者會反駁，它目前的進展毋庸置疑是專注開發Protac藥物的biotech中最快的。Arvinas在2018年上市時，市值連1億美元都未能夠着，但卻在之后數年中股價迎來突飛猛進，2019年底市值便突破15億美元，到了2021年，市值最高時曾逼近50億美元。對於biotech而言，算是已經快向中型biotech逼近，當然這其中有美國生物醫藥整體β行情推波助瀾的作用。

但更為重要的，是ARVN對自身概念的不斷驗證，臨牀進展的不斷推進。ARV-471的首次臨牀試驗數據發佈是在2021年12月，在臨牀I期的試驗中，ARV-471啃的就是硬骨頭。

在患者基線上，此前患者中位治療線數達到了4，並且100%接受了CDK4/6抑制劑的治療，80%接受了氟維司羣（雌激素受體抑制劑）的治療，可以説治療線數是非常之后了。當時的劑量設計上，採取了「3＋3」的劑量爬坡策略，從30mg爬坡到700mg，其中360mg和500mg的人數最多。

最后臨牀獲益率（CBR：確認的完全緩解、部分緩解或病情穩定≥24周）達到了40%，並且3例確認的PR。

臨牀I期的小試牛刀，大抵如此。畢竟其中人數也較少，劑量也在探索，也沒有和其他藥物聯用，例如氟維司羣或者CDK4/6抑制劑聯用，何況還是如此后線的治療。而之后臨牀II期的數據，或許則更加值得關注。

這項被稱為VERITAC的II期試驗同樣被眾多行業人士注目，它針對ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌 (mBC) 患者。本次臨牀II期試驗，樣本也更豐富，並且分為單藥治療以及和CDK4/6抑制劑聯用兩組，ARV-471有200mg（35人）和500mg（36人）兩種給藥方式。患者基線與臨牀I期類似，同樣100%患者接受了CDK4/6抑制劑治療，79%的患者接受過氟維司羣治療。

在最后的臨牀數據上，其實不同劑量組的患者差別並不大：200mg劑量組CBR為37.1%，500mg劑量組的CBR為39%，而真正決定着療效差異的因素，則是患者是否有ESR1突變。ESR1基因編碼雌激素受體α（ERα），它的突變是使得內分泌療法產生耐藥性的主要原因。而在該次臨牀試驗中，患有該基因突變的患者卻擁有了更加驚艷的療效：500mg劑量組中，患有該突變的患者臨牀獲益率（CBR）達到了55%，200mg劑量組患有該突變的患者CBR達到了47%。

這真正實現了后線治療的意義，讓耐藥后的患者獲得了更加出色的療效。在最后考慮到安全性等原因200mg被選為最終臨牀III期的推薦劑量。

02、III期臨牀的期待

根據clinical trial官網，本次III期臨牀VERITAC-2開始於2023年3月，主要終點大概於2025年1月底左右達到。根據Arvinas的2月PPT介紹，本次數據讀出就在2025年Q1，即3月內就將讀出數據。

先看VERITAC-2這一臨牀試驗的設計：針對的是ER+/her2-型乳腺癌，遵循的也是常規的先推后線治療的慣例，如圖所示，患者入組必須接受過CDK4/6抑制劑治療，依舊延續着此前臨牀100% CDK4/6抑制劑前線治療的標準，但是此前臨牀I期和II期都收的絕大多數患者中都接受過化療，而本次III期臨牀的入組標準來看，不收接受了化療的患者：這其實也意味着治療線數向前的推進，不再是此前的末線治療，這也會拔高投資者對該藥物數據的預期，這樣一來公司股價在數據讀出只成功了ESR1突變亞組后大跌有了很好的解釋。

（圖片來源：arvinas官網PPT）

而對照組藥物就是內分泌療法的代表——氟維司羣。當然，甚至可以説ARV-471是氟維司羣上的延續，二者都是內分泌療法，並且氟維司羣在阻斷雌激素受體的同時也會促進其氟維司羣-ER複合物的降解。當然，這並不是像PROTAC這般設計的刻意為之，而只是因為二者結合后複合物的不穩定性導致的。

這雙重作用機制也使得氟維司羣與CDK4/6療法一時之間成為ER+/her2-的主流療法。

從此前的懸念來看，目前有個很重要的點預計要被投資者正視，那就是在前文所述，ARV-471在ESR1突變中發揮了非常不錯的療效，但對於ESR1野生型患者在主要終點敗下陣來，從而影響到整體的統計學意義的達成。

此外，ARV-471在臨牀II期試驗中的mPFS也並不長：總體mPFS在3.7個月，這當然與臨牀II期是末線治療有關；而臨牀III期亞組中究竟mPFS對比氟維司羣能夠有多大的獲益，也是投資者所重點關注的。如今數據新鮮出爐，可以看到在整個ITT人羣中，mPFS確實沒有實現臨牀獲益，實現了的僅是ESR1突變亞組。

可以説，此前的擔憂都在此刻成爲了現實。

除了本III期臨牀之外，ARV-471還在進行的臨牀試驗也並不少。如圖所示，接下來計劃的III期臨牀包括了與CDK4/6抑制劑在二線聯用的治療，以及更重要的，與輝瑞的CDK4抑制劑——atirmociclib的一線聯用III期。

作為CDK4中的first in class，atirmociclib目前的三期臨牀數據同樣惹眼。

（圖片來源：arvinas官網PPT）

這些后續的臨牀，至少在VERITAC-2的懸念揭曉后，可以作為Arvinas的股價支撐。

03、其它潛力管線

ARV-766此前有過介紹，它是ARV-471的鏡像——雄激素受體降解劑，被用作治療前列腺癌，具體參照文章《》，這條管線目前被BD給了諾華：諾華花了預付款1.5億美元，與后續里程碑付款10.1億美元拿下它與另一款臨牀前PROTAC藥物的全球開發和商業化權益。

而ARVN目前還有其它非常值得關注的管線，CNS領域管線方面，ARV-102便是一例，它主要靶向LRRK2——一項影響帕金森疾病發展的關鍵激酶。目前已知的，LRRK2在晚發性帕金森病（PD）中具有顯著作用，特別是其特定的功能增益突變與PD的風險顯著增加有關。這些突變可能導致LRRK2激酶活性異常增強，影響神經細胞的正常功能和存活，進而導致PD的發展。

而ARV-102作為其降解劑，與該激酶抑制劑（例如ML-1468）走的是不同的設計思路，具體不同的設計思路未來會帶來怎樣驚艷的臨牀效果，則至少需要臨牀II期或者再之后的試驗去驗證。

但就目前的數據來看，ARV-102對實現LRRK2的降解效果還是非常明顯的。具體與安慰劑對照的百分比如圖所示。

（圖片來源：arvinas官網PPT）

目前該藥也正在進行first in human階段的臨牀試驗，首發數據將有望在今年4月的阿茲海默/帕金森症會議上讀出。

此外，另一條針對血液病的管線——ARV-393也是條懸念十足的管線。

該管線降解的是靶點Bcl-6，也是一個全新的靶點，其治療的是瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。BCL6是一種原癌基因，是DLBCL發病機制中的關鍵轉錄抑制因子，其在發生中心（簡稱GC，是B細胞成熟和分化的關鍵場所）反應中的異常表達直接推動了DLBCL的發展。如果阻斷BCL6與共抑制因子SMRT的相互作用，就能激活BCL6下游基因的表達，從而抑制DLBCL腫瘤的生長。

（圖片來源：arvinas官網PPT）

如圖所示，在相關的腫瘤模型，ARV-393隨着劑量的增加，對腫瘤體積的抑制功能也隨之增強。目前該藥處於臨牀I期患者招募階段。

（圖片來源：arvinas官網PPT）

結語：總的來説，全球PROTAC龍頭ARVN的三期數據的靴子落地，有喜有憂。它本次三期臨牀的成功與否決定着它自身之后至少30%以上的市值影響，這家公司走到今日，有了如今的想象力已經實屬不易，接下來的懸念，也就在ESR1突變人羣中的獲批問題了。

而VERITAC-2研究對於整個Protac的影響，也是中性偏正面的，至少*分子在成藥有了一席之地。