T細胞銜接器類藥物成NewCo「寵兒」

NewCo是指將公司核心產品的海外權利授予海外成立的新公司，同時引入海外基金，搭建國際化管理團隊，以公司海外上市或被併購實現退出。2024年，NewCo交易成為我國Biotech（以生物科技為主的創新葯企）重要的資本運作方式。這種兼具BD（醫藥商務拓展）和融資屬性的交易，讓手握早期創新葯資產的Biotech躍躍欲試。

從公開案例中可以看出NewCo交易的一些內在規律。正如抗體偶聯藥物新葯管線是BD的主力標的，NewCo交易的參與者也有其固有偏好。這些規律反映出全球創新葯格局的深刻變革，以及我國創新葯生態在全球創新葯格局中的獨特價值。

機構重金購買我國研發管線

海外投資機構對買入T細胞銜接器類藥物管線的興趣極大，無論是極早期管線，還是昂貴的相對成熟的管線，都可能成為NewCo交易標的。

如果説BD是到創新葯市場「進貨」，NewCo交易則更像是海外投資機構為跨國藥企「囤貨」。

海外頂級投資機構對我國創新葯資產有明顯偏好，其中T細胞銜接器類藥物是最受青睞的管線之一。2024年，國內Biotech共公佈4筆NewCo交易，涉及的交易標的均為在研T細胞銜接器類藥物（詳見表1）。可以説，NewCo交易帶火了T細胞銜接器類藥物細分賽道。

從已經公佈的NewCo交易細節看，海外投資機構對買入T細胞銜接器類藥物管線的興趣極大，無論是極早期管線，還是昂貴的相對成熟的管線，都可能成為NewCo交易標的。

一方面，海外投資機構不惜為T細胞銜接器類藥物管線承擔更大的研發風險。在2024年發生的4筆T細胞銜接器類藥物管線NewCo交易中，康諾亞的CM536、維立志博的LBL-051都處於臨牀前研究階段。此前有從業者分析，從風險和收益平衡角度出發，投資機構往往會選擇處於Ⅰ期臨牀試驗前后的管線作為NewCo標的。康諾亞和維立志博完成的這兩筆交易顯然跳出了這個常識框架。

2024年7月，康諾亞與Belenos Biosciences共同宣佈，雙方就雙特異性抗體藥物CM512和CM536的獨家許可協議達成共識，康諾亞將兩款藥物在大中華區以外的全球研究、開發、註冊、生產及商業化權利授予Belenos Biotech。相關企業沒有公佈藥物靶點，業內紛紛推測，CM512和CM536均出自康諾亞的nTCE雙抗平臺，因為此前康諾亞在T細胞銜接器類藥物研發領域取得了顯著成果，其在研管線中，靶向CD20/ CD3、BCMA/CD3、GPC3/CD3等多款藥物的臨牀試驗進展領先行業。

2024年11月，維立志博與風險投資公司Aditum Bio共同宣佈，基於維立志博CD19/ BCMA/CD3三特異性T細胞銜接器抗體LBL-051，成立新葯研發公司Oblenio Bio，並達成了獨家選擇權及許可協議。LBL-051是應用維立志博自主研發並具有知識產權的技術平臺開發的新型三特異性T細胞銜接器類藥物。LBL-051通過同時靶向CD19和BCMA，有望在多種抗體介導的自身免疫性疾病中清除更廣泛的病理性B細胞，從而激發更強效且持久的療效。

上述新葯管線均在沒有得到關鍵臨牀試驗數據階段即得到投資機構青睞，可見投資機構和其服務的跨國藥企對優質T細胞銜接器類藥物資產的需求十分迫切。

另一方面，海外投資機構願意為獲得相對成熟的T細胞銜接器類藥物管線資產而付出更高首付款。2024年8月，嘉和生物宣佈與TRC 2004訂立許可協議以及股權協議。根據許可協議，嘉和生物同意授予被許可人在大中華區以外的全球獨家許可，以開發、使用、製造、商業化及以其他方式利用GB261。作為對價，嘉和生物將獲得TRC 2004一定的股權、數千萬美元的首付款、最高可達4.43億美元的里程碑付款，以及佔淨銷售額個位數至兩位數百分比的分層特許權使用費。

GB261是嘉和生物的核心資產之一。作為一種新型差異化CD20/CD3雙特異性T細胞銜接器類藥物，GB261能夠與CD3低親和力結合，並保持Fc功能。此前，嘉和生物已經在中國和澳大利亞成功完成GB261針對瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和濾泡性淋巴瘤（FL）的Ⅰ/Ⅱ期多中心臨牀研究。

2024年9月，岸邁生物宣佈，已與Vignette Bio就岸邁生物靶向BCMA/CD3的T細胞銜接器分子EMB-06達成一項授權許可協議。根據協議，岸邁生物將授予Vignette在大中華區以外開發和商業化EMB-06的獨家權利，岸邁生物將保留EMB-06在大中華區開發和商業化的權利。作為對價，岸邁生物以現金和Vignette股權的形式，收取總計6000萬美元的首付款，並有權收取最多5.75億美元的開發、上市和商業化的里程碑付款，以及基於淨銷售額的收入分成。據瞭解，EMB-06是在岸邁生物的T細胞接合平臺開發的首個TCE分子，也是岸邁生物第三個獲批臨牀試驗的項目。

從交易對價可以看出，投資機構為GB261和EMB-06這兩個相對成熟的T細胞銜接器類藥物資產支付的首付款十分可觀。相比2021年前后投融資熱潮時期完成的NewCo交易，這兩筆交易的首付款沒有縮水。無論標的的選擇還是定價，T細胞銜接器類藥物資產都在NewCo交易中炙手可熱。

多種適應證取得突破

近年來，T細胞銜接器類藥物拓展了多個關鍵的血液瘤適應證，並在實體瘤治療中嶄露頭角。此外，最新研究證實，T細胞銜接器類藥物還可以用於治療一些自身免疫性疾病。

T細胞銜接器類藥物並非新鮮事物。早年，T細胞銜接器類藥物和細胞治療曾共同被視為治療惡性腫瘤的希望。

T細胞銜接器類藥物的本質是雙特異性抗體藥物，特點在於結構簡單，不含Fc片段，將兩個單鏈抗體由短肽鏈連接，僅保留兩個抗原結合位點以行使功能。這兩個單鏈，一側識別腫瘤表達抗原，如CD19、CD33、BCMA等，另一側則特異性識別CD3，即T細胞受體複合物的成分之一。

T細胞銜接器類藥物的底層邏輯是連接T細胞和腫瘤靶細胞，引起T細胞活化，從而殺傷腫瘤靶細胞。不過，在很長一段時間里，T細胞銜接器類藥物的應用都侷限在特定的血液瘤治療中，適應證突破艱難，臨牀和商業價值十分有限。T細胞銜接器曾一度被認為是過時的技術，一些早期從事T細胞銜接器類藥物開發的企業甚至砍掉了相關管線。

時下大熱的NewCo交易，本質是跨國藥企收購新管線的前置環節。NewCo交易熱門標的的背后，是跨國藥企研發重心的騰挪。隨着安進的小細胞肺癌治療新葯Imdelltra的上市，業界開始重新審視T細胞銜接器類藥物的價值。實際上，隨着多種適應證的突破，尤其是對自身免疫性疾病的治療潛力被證實，T細胞銜接器類藥物重新走到聚光燈下，成為跨國藥企的必爭之地。

隨着CD3/CD20、CD3/CD19、CD3/BCMA等明星靶點新葯的突破，T細胞銜接器類藥物拓展了多個關鍵的血液瘤適應證。作為競爭最為激烈的靶點組合之一，CD3/CD20雙抗藥物為非霍奇金淋巴瘤等血液腫瘤提供了新的治療策略。截至2024年底，共有3款CD3/CD20雙抗藥物獲批上市。其中，艾伯維的Pcoritamab獲批用於治療複發性或難治性（R/R）DLBCL及FL；羅氏的Glofitamab獲批用於治療R/R DLBCL，Mosunetuzumab獲批用於治療R/R FL。

安進的Blinatumomab作為全球率先獲批上市的CD3/CD19雙抗藥物，表現出強大的商業化潛力。2021年至2023年，該藥的銷售額分別為4.72億美元、5.83億美元和8.61億美元。Blinatumomab獲批用於治療成人和兒童R/R B細胞淋巴瘤—急性淋巴細胞白血病（BCP-ALL）患者以及成人和兒童第一次或第二次完全緩解后，微小殘留病大於或等於0.1%的BCP-ALL患者。

針對多發性骨髓瘤的重要靶點BCMA，也有T細胞銜接器類藥物上市。截至2024年底，全球共有兩款CD3/BCMA雙抗藥物獲批上市，分別為強生和Genmab的Teclistamab以及輝瑞的Elranatamab，均被美國食品藥品管理局批准用於治療R/R多發性骨髓瘤。

伴隨靶點篩選、腫瘤微環境控制等技術細節的優化，T細胞銜接器類藥物開始在實體瘤治療中嶄露頭角。以往，T細胞銜接器類藥物的實體瘤適應證開發面臨許多技術瓶頸。例如，實體瘤中的腫瘤細胞靶點更容易在健康器官的組織上表達，這容易導致器官出現致命性免疫損傷和衰竭，因此T細胞銜接器類藥物的安全性有待提升。再如，在實體瘤的微環境中，藉以發揮作用的T細胞數量可能不夠或者受到多重抑制，導致T細胞銜接器類藥物的有效性在特定靶點中不夠明確。

如今，隨着安進新葯在美國的獲批上市，加上T細胞抗原CD3結合CLDN-18.2、EGFR、HER2等腫瘤特異性高表達靶點藥物在臨牀早期展現出的良好效果，T細胞銜接器類藥物開始獲得實體瘤適應證。這一突破讓更多跨國藥企看到T細胞銜接器類藥物的臨牀意義和商業價值。

此外，最重要的是，最新研究證實，T細胞銜接器類藥物可以用於治療一些自身免疫性疾病，而自身免疫性疾病適應證正是當前跨國藥企拼搶最熱門的領域之一。研究表明，針對部分B細胞介導的自身免疫性疾病適應證，如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化等，B細胞耗竭療法成為一種潛在的治療方法。

B細胞耗竭療法是利用抗體藥物靶向結合B細胞表面抗原（如CD20、CD19等），通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用或者補體依賴的細胞毒性作用，介導B細胞裂解，或者通過靶向B細胞存活需要的細胞因子（如B細胞激活因子）誘導B細胞凋亡，實現B細胞耗竭。安進公佈了CD3/CD19雙抗Blinatumomab在6名難治性類風濕性關節炎患者中的初步治療數據。數據顯示，該藥可以有效清除人體內的B細胞，減少致病性抗體產生，並降低自身抗體水平。

實際上，目前許多跨國藥企尋求T細胞銜接器類藥物的目的都是在自身免疫性疾病領域佈局更強有力的管線。「老樹發新枝」的T細胞銜接器類藥物競爭已十分激烈。

中國藥企搶佔第一梯隊

在全球已進入臨牀試驗階段的120余款T細胞銜接器類藥物中，近半數由我國企業主導或者參與開發。創新的三靶點T細胞銜接器類藥物開發正在成為我國Biotech的獨特優勢。

目前，全球有120余款T細胞銜接器類藥物進入臨牀試驗階段，其中近半數由我國企業主導或者參與開發。除上文提到的已經完成交易的幾家Biotech外，在CD19/CD3、CD20/CD3、CD3/CLDN-18.2、CD3/DLL3等靶點的T細胞銜接器類藥物開發中，我國Biotech也跑在了全球前列（詳見表2）。

同潤生物的CD19/CD3管線CN201於2024年8月被默沙東收購，首付款為7億美元，后續基於開發和相關進展還將有最高6億美元的里程碑付款。同潤生物能達成如此亮眼的交易，除了CN201管線本身踩中自身免疫性疾病藥物開發的熱點外，更重要的原因是在同類管線中，該產品率先在我國做到臨牀試驗階段並且產生了臨牀試驗數據，臨牀試驗進展處於全球第一梯隊。

此外，佈局CD20/CD3靶點管線的天廣實生物、佈局CD3/CLDN-18.2靶點管線的和鉑醫藥、佈局CD3/DLL3靶點管線的齊魯製藥等，研發進展也處於相應靶點藥物開發的全球前列。

其中，2022年12月，天廣實生物自主研發的靶向CD20/CD3藥物MBS303獲得臨牀試驗默示許可，將開展治療R/R CD20陽性B細胞非霍奇金淋巴瘤（BHL）的Ⅰ/Ⅱ期臨牀試驗，研發進展僅次於再生元和再鼎醫藥共同開發的奧德羅奈昔單抗。2022年4月，和鉑醫藥將CD3、CLDN-18.2雙抗HBM7022全球化開發和商業化權益授予阿斯利康，獲得2500萬美元收入款。目前，HBM7022正在全球開展Ⅰ/Ⅱ期臨牀試驗，擬用於實體瘤治療，在全球同類藥物中研發進展較快。

值得注意的是，創新的三靶點T細胞銜接器類藥物開發正在成為國內Biotech在這一細分領域的獨特優勢。2024年10月，恩沐生物開發的CD19/CD20/CD3三特異性抗體CMG1A46被GSK天價收購的消息引發行業關注。根據協議，恩沐生物將獲得3億美元的首付款和總計5.5億美元的遠程付款，GSK將獲得CMG1A46的全部全球權利，后續將重點關注該藥物在B細胞驅動的自身免疫性疾病治療領域的潛力。這讓恩沐生物成為繼同潤生物之后又一家因為T細胞銜接器類藥物交易而一炮而紅的國內Biotech。

天廣實生物和康源博創的BCMA/CD3/ GPRC5D靶點管線MBS314、信達生物的BCMA/CD3/GPRC5D靶點管線IBI3003，正分別在國內和國外開展多發性骨髓瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨牀試驗，進展在同類藥物中領先；澤璟製藥的CD3/DLL3/DLL3靶點管線ZG006，正在國內開展小細胞肺癌和其他實體瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨牀試驗，並且已經在美國獲批開展臨牀試驗，進展同樣在全球同類藥物中領先。

我國創新葯生態體系正在發生深遠變革，NewCo優化創新葯資產與資金匹配的流程，融合資產交易與權益交易，為創新葯企解決融資難、BD難問題提供了新途徑。NewCo交易讓T細胞銜接器類藥物重新成為投資機構和跨國藥企關注的重點，在這個國內Biotech優勢明顯的賽道上，我們期待看到更多重磅交易，從而有效推動新葯研發。

（作者單位：動脈網）

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(責任編輯：周雨同)