九洲藥業手性不對稱催化合成技術研究獲突破

背景介紹

手性1,4-二氫喹啉1,4-DHQs是一類重要的含氮雜環手性砌塊，廣泛存在於天然產物和手性藥物分子中，如ABCB1抑制劑手性4-芳基-1,4-二氫喹啉、有效抑制紫杉醇耐藥癌細胞增殖的NSC756093、抗癌和抗增殖活性的SSE1806以及對Hep G2和MCF-7具有細胞毒性的 alashamine A等。但目前其傳統的合成方式主要通過手性拆分或者使用當量的手性砌塊，反應原子經濟性以及效率相對較低。而利用過渡金屬不對稱催化合成該結構化合物的成功案例鮮有報道，關鍵原因在於1,4-DHQs容易發生進一步氫化得到手性四氫喹啉，其選擇性控制較為困難。

近日，浙江九洲藥業嚴普查團隊與南開大學元素有機化學全國重點實驗室謝建華教授課題組以及天津大學黃跟平教授課題組合作，在該領域取得了突破，首次利用超高效手性螺環銥催化劑Ir-SpiroPAP實現了4－取代-3-乙氧基羰基喹啉類化合物的高效氫化，以高產率（最高95%產率）、高對映選擇性（最高99% ee）和高效率（1840 TONs）獲得手性1,4-二氫喹啉類化合物，相關成果已在國際頂級化學期刊Journal of the American Chemical Society上在線發表。

論文信息：

Enantioselective Synthesis of Chiral 1,4-Dihydroquinolines via Iridium-Catalyzed Asymmetric Partial Hydrogenation of Quinolines

Chang-Liang Zhu, Xueyuan Yan, Huai-Yu Bin, Xiong Wu, Zheng-Yan Huang, Pu-Cha Yan*, Genping Huang*, Jian-Hua Xie*, Qi-Lin Zhou,

Journal of the American Chemical Society

Cite this: J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 7, 5725–5735

 February 5, 2025

手性螺環銥Ir-SpiroPAP作為一類超高效手性催化劑，目前可實現簡單酮、酮酸酯、消旋酯、缺電子烯烴等化合物的不對稱催化氫化反應，作者為實現利用高效手性螺環銥催化劑Ir-SpiroPAP解決手性1,4-二氫喹啉（1,4-DHQs）類化合物高效不對稱合成問題，設計發展了「添加酯基活化底物」的策略—在喹啉的3-位引入缺電性的酯基，以增強其C3-C4位置碳碳雙鍵的極性和缺電子性，進一步通過手性螺環銥Ir-SpiroPAP實現負氫的3,4-或1,4-加成，隨后通過異構化或者直接得到1,4-DHQs。生成的1,4-DHQs中的碳碳雙鍵對於手性螺環銥Ir-SpiroPAP表現爲相對惰性，阻止其進一步氫化生成手性四氫喹啉化合物，從而解決了喹啉部分不對稱氫化選擇性的問題。

作者通過系統的條件篩選，建立了最優的反應條件：以叔丁醇鋰（40 mol%）為鹼，手性螺環銥催化劑(R)-1b（0.5 mol%）為催化劑，乙醇為溶劑，氫氣壓力為50 atm、反應温度為40℃。在該條件下，模型底物2a能以93%的收率以及95% ee值得到相應的手性1,4-二氫喹啉化合物(R)-3a。隨后，作者對反應的底物普適性進行了詳細的考察，涉及兩種類型的底物：

(1) 3-乙氧羰基喹啉：主要考察了喹啉4-位的取代基效應，對於4-位不同電性的取代芳基，絕大部分拓展的產物ee值均在90%以上，最高可達99%。此外，反應還可兼容喹啉5、8位給電子及平電子取代基，ee值均在90%以上，其中給電子取代的產物ee值可達97% (3s)。

(2) 呋喃酮並喹啉類底物：主要考察了9-位取代基情況，反應可兼容芳基、雜芳基芳烯基以及烷基，最高可達99%的ee值。當喹啉環C2位有取代基時，反應活性有顯著降低，但仍可得到較好的ee值。

作者進一步研究發現，將催化劑用量降低至底物用量的1/2000，模板底物仍可得到92%收率以及94% ee值，轉化數高達1840。隨后，作者對氫化產物進行了進一步的轉化，實現了褪黑激素MT2受體激動劑、雜氮雜鬼臼毒素類似物NSC750212和NSC756093等生物活性分子的不對稱合成，顯示了該反應良好的應用潛力。

作者通過機理實驗和DFT計算對反應機理進行了深入的研究，機理實驗表明3-位吸電子基對反應有至關重要的作用，若3-位無吸電子取代基，則反應不發生，氘代實驗表明反應很可能經過1,4-或3,4-加成機理，這與作者設想的路徑一致。DFT模擬計算的結果表明，氫化反應過程經歷了負氫轉移、H2斷裂的分步機理，銥催化劑中的N-H通過與底物形成N-H---O氫鍵和N-H---π相互作用來穩定過渡態，

綜上，作者通過在喹啉3-位引入酯基活化底物的策略，利用高效手性螺環催化劑Ir-SpiroPAP首次實現了過渡金屬催化的喹啉部分不對稱催化氫化反應，成功合成了高對映選擇性的手性1,4-二氫喹啉類化合物，最高以95%的收率和99%的ee值獲得產物，並支持克級規模反應TON最高可達1840。所得產物可進一步轉化為褪黑激素MT2受體激動劑、雜氮雜鬼臼毒素類似物NSC750212和NSC756093等生物活性分子，具有較好的應用潛力。機理實驗表明，在喹啉環的3-位引入吸電子基團是反應成功的關鍵。DFT計算表明反應通過負氫轉移和H2斷裂的分步路徑進行，立體選擇性由H2裂解步驟決定。該研究解決了喹啉部分不對稱催化氫化選擇性控制的問題，為相關研究提供了全新的思路和策略。

編輯：周波

(九洲藥業)