南京生物醫藥產業一線觀察——1類創新葯，如何闖關成功？

□ 南京日報/紫金山新聞記者

張希 王婷婷

去年全國兩會上，政府工作報告首提「創新葯」，並將其列為積極培育的新興產業之一。在年初召開的省兩會上，「創新葯獲批數量全國第一」被寫入政府工作報告。

1類創新葯，是創新葯的塔尖，指未在國內外上市銷售的藥品，代表了我國藥品註冊分類中藥物創新的最高水平。2024年全國有40款1類創新葯獲批上市，南京企業拿下3席，包括正大天晴順欣製藥的安得衞、傳奇生物的卡衞荻、聖和藥業的聖瑞沙。新葯研發面臨着3個「10」——10年、10億美元、成功率低於10%的挑戰，為什麼是它們在去年闖關成功？讓我們從創新故事里探尋答案。

海內外「齊開花」，用國際化視野書寫「傳奇」

2024年8月27日，南京傳奇生物科技有限公司傳出喜訊，其自主研發的細胞治療CAR-T產品卡衞荻（通用名：西達基奧侖賽注射液），獲得國家藥品監督管理局批准在國內上市，主要用於治療多發性骨髓瘤。傳奇生物首席執行官黃穎博士倍感振奮，「作為一款誕生於中國的原創新葯，西達基奧侖賽注射液在中國上市，惠及中國患者，我們感到無比榮幸。」

回首來時路，1類創新葯西達基奧侖賽注射液在國內上市，是一羣「創新者」在南京「十年磨一劍」的成果。

2014年，一支不足10人的團隊來到南京江寧高新區註冊公司。和所有初創公司一樣，他們面臨缺資金、少設備的困境，但更大的挑戰是，這支團隊攻克多發性骨髓瘤選擇的靶標是BCMA。「靶標並不被業界看好，當時沒有任何公開信息可以查到有公司在開發針對這種靶點的CAR-T產品。」團隊人員至今仍記得外界的評價。排除干擾，團隊憑藉自身在漿細胞、B淋巴細胞方面多年的學術經驗自信地作出判斷：這個「冷門」靶點「有戲」！一羣人義無反顧扎進實驗室，開啟「從0到1」的探索。

數年后，在江寧舉行的一場學術會議上，大屏幕上展示了傳奇生物的研發新進展：一名外國男子笑容燦爛，盡情享受着滑雪、爬山、游泳等户外運動的樂趣。很難想象，僅僅在一年前，照片中的男子曾命懸一線，在美國被診斷為複發性多發性骨髓瘤中晚期，預估生命僅剩3個月。命運的轉機出現在南京，他來到江蘇省人民醫院接受臨牀試驗，僅1個月病情就得到緩解，2個月后已測不到癌細胞。一步一個腳印，類似的臨牀一線「奇蹟」極大鼓舞着傳奇生物團隊前進。

故事講到這里，傳奇生物的研發歷程和其他創新葯企業還很相似。但「命運的齒輪」轉動到2017年，傳奇生物邁出了大膽又關鍵的一步，大大縮短了市場化進程。

「從0到1」的原始創新，是投入極高、風險極大的「冒險」，如何熬過3個「10」的考驗？傳奇生物團隊想到了「借船出海」。2017年，傳奇生物與美國強生公司簽訂協議，對方為傳奇生物注入資金，兩家聯手開發市場。2022年2月28日，西達基奧侖賽注射液獲美國FDA批准上市，這是中國本土企業自主研發、擁有完全知識產權的CAR-T產品首次「出海」。掐指一算，從研發到在美國上市，僅用了7年。此后，該產品又陸續獲得歐盟、日本等多地的上市批准。

思路決定出路，「出海」的決策給傳奇生物帶來寶貴的現金流，進一步反哺研發。今年1月22日晚，傳奇生物合作方美國強生公司發佈財報，2024年西達基奧侖賽注射液全年銷售額達9.63億美元，同比增長92.7%。

傳奇生物公佈的2024年第三季度業績也顯示，至2024年9月30日，公司現金及現金等價物和定期存款達到12億美元，將提供直至2026年的財務儲備。爲了應對全球市場的強勁需求，傳奇生物已在國內外佈局了數個生產基地。

持續高強度投入研發，實現從「量變」到「質變」

作為國內龍頭藥企，正大天晴藥業集團在2024年放了一顆「衞星」——收穫4款1類創新葯，其中，貝莫蘇拜單抗注射液（安得衞）出自位於江寧高新區的正大天晴藥業集團南京順欣製藥有限公司（以下簡稱南京順欣）。

走進南京順欣的生物大分子藥物生產車間，只見流水線輕快轉動，去年獲批的貝莫蘇拜單抗注射液源源不斷下線。翻看報表，南京順欣也給出了驚喜：去年營收同比增長131%。

2024年4月30日，貝莫蘇拜單抗注射液成為南京當年上市的首個1類創新葯。作為一款全新序列的創新人源化抗PD-L1單克隆抗體，它被認為具有多種腫瘤的治療潛力，其首個適應證為聯合鹽酸安羅替尼膠囊、卡鉑和依託泊苷，用於廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者的一線治療。

業內提起正大天晴，總會和「創新」掛鉤。集團擁有1800多名研發人員，碩士、博士佔比超過80%，2024年上半年研發投入超過25億元，佔收入比例超過16%。持續高強度投入研發，推動實現從「量變」到「質變」，中國藥企在國際舞臺上的影響力越來越大。中國生物製藥首席執行長、正大天晴董事長謝承潤説，中國醫藥創新正在經歷從「跟隨者」到「並行者」再到「領跑者」的轉變。

與母公司一脈相承，南京順欣身上也湧動着創新的血液，在寧耕耘11年，創造了很多「第一」：建成江蘇省第一條單克隆抗體不鏽鋼生產線；國內第一條實現無工程批一次性放大成功的10000L抗體藥物生產線；累計建成共8條符合GMP標準的大分子藥物生產線和4條符合GMP標準的小分子藥物生產線，力爭打造成中國生物製藥領域標杆生產線。

南京順欣總經理陸建勝説：「南京順欣在江寧區構建了長期發展戰略體系。近兩年我們的生物藥進入集中收穫期，已上市產品包括貝伐珠單抗、曲妥珠單抗、貝莫蘇拜單抗、帕妥珠單抗等9款大分子藥物，在國內生物醫藥領域大分子藥物數量顯著領先。2025年，企業將持續高額投入開發雙抗、ADC、皮下注射、單抗複方等十余款創新生物藥物。」

百折不撓，「做難而正確的事」

2024年6月11日，南京經濟技術開發區企業聖和藥業迎來「高光時刻」——其自主研發的化學1類創新葯品種甲磺酸瑞厄替尼片（商品名：聖瑞沙）獲國家藥品監督管理局批准上市。

非小細胞肺癌（NSCLC）是中國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。目前，中國每年非小細胞肺癌新發患者近90萬人，其中約40%的患者攜帶EGFR（表皮生長因子受體）突變。

雖然臨牀中已有以吉非替尼為代表的第一代EGFR-TKI（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑），但患者在服藥一年左右后就會出現耐藥情況，隨后上市的第二代EGFR-TKI雖能在一定程度上克服耐藥性，但同時伴隨較強的毒副作用，使其在臨牀應用中受限。

如何既能克服耐藥性，又能降低用藥后帶來的毒副反應？這成為第三代EGFR-TKI研發者面臨的一道難題。

在南京經開區，聖和藥業選擇勇挑大樑，做這件「難而正確的事」，將開發第三代EGFR-TKI作為企業的重點研發項目。

「雖有雄心壯志，我們一開始還是遭受了很多的現實打擊。」聖和藥業副總經理兼研究院院長張小猛介紹，10年前，在剛立項時，企業走了許多彎路，「當時研發團隊設計出的化合物結構類型過於單一，且活性一直未能達到理想水平，導致項目有段時間一直未能有所突破，停滯不前。」在無數次失敗之后，張小猛和團隊成員不禁開始思考：「是不是一開始設計出的化合物結構走進了‘死衚衕’？」

換個思路，重新尋找出路！

「做科研，要有嚴謹的思路、百折不撓的嘗試精神，更要敢於天馬行空地去想象。」此后，張小猛和團隊果斷改變設計思路，通過多樣性結構設計，來尋找活性更優、毒副作用更小的目標化合物。

那段時間，項目組成員把實驗室當家，爲了儘快合成出目標化合物、獲得藥理測試數據，大家經常做實驗到深夜。

值得慶幸的是，在數不清的實驗和令人焦灼的等待后，他們終於收穫了活性理想的候選化合物SH-1028，也就是后來上市的聖瑞沙。

此后，聖瑞沙從2017年獲得臨牀試驗批件起，又歷經7年，獲批用於EGFR突變非小細胞肺癌的二線治療和一線治療。經臨牀試驗證明，聖瑞沙中位無進展生存期為19.3個月，且患者在使用期間的皮疹、間質性肺炎等副作用大大降低，帶來了新的治療選擇。