重磅！百億美元豪賭！吉利德想靠CAR-T再贏一次！

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2024.12.18

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導讀：吉利德在抗腫瘤領域的最新動態成為焦點，尤其是在BCMA CAR-T療法「anito-cel」的臨牀數據公佈后，市場對其能否超越競爭對手「Carvykti」充滿期待。

近兩年，吉利德似乎一直處在水逆之中。

除了長效HIV療法，幾乎沒有什麼好消息，尤其是在吉利德持續加大投入的抗腫瘤領域，甚至可以説是越努力越感到失望。

不僅在TIGIT等佈局上遭遇重重困難，今年以來，Trodelvy臨牀試驗接連失敗，導致收購Immunomedics的210億美元鉅額投資很可能難以收回，在CD47領域的49億美元投資更是損失慘重。

當然，即使付出了鉅額代價，吉利德仍在為增長而努力，活躍在腫瘤領域的商務拓展（BD）中，押注新的產品、新的技術。而目前，相比這些更早期的投資，吉利德顯然更希望依靠CAR-T療法再次取得成功。

近日，其合作伙伴Arcellx在ASH會議上公佈的BCMA CAR-T療法「anito-cel」的臨牀數據，進一步增強了吉利德超越傳奇生物的信心。

以安全性為賣點的「anito-cel」，被吉利德寄予厚望，他們認為這將是一款「BIC」產品；加上Kite已經具備的大規模生產能力及CAR-T商業化網絡，吉利德認為「anito-cel」有能力在CAR-T這個近千億市場中佔據一席之地。

這一次，吉利德能否如願以償？

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CD19 CAR-T的下坡路

2017年，吉利德公司斥資119億美元收購Kite，這一行動標誌着其向腫瘤治療領域的戰略性轉型。通過這次收購，吉利德獲得了全球僅有的兩款獲批的CAR-T療法之一——Yescarta，從而迅速躋身全球細胞與基因治療領域的領軍企業。

Yescarta成爲了吉利德腫瘤業務的核心產品，並在競爭中超越了諾華、百時美施貴寶等對手。2022年，Yescarta的銷售額首次超過10億美元，達到11.6億美元。到了2023年，其銷售額繼續保持增長勢頭，同比增長24%，達到了15億美元。作為一款藥物，Yescarta已經取得了顯著的成功。

另一款CD19 CAR-T療法「Tecartus」，在2023年也為吉利德帶來了3.7億美元的銷售額。可以説，在CAR-T領域，吉利德的表現無人能及。

當然，與吉利德超過百億美元的併購相比，其釋放的潛力還遠遠不夠。然而，目前在美國，獲批上市的CD19 CAR-T療法已達5款，在激烈的市場競爭中，吉利德的CAR-T療法似乎開始面臨銷售挑戰。

今年第三季度的財報顯示，「Yescarta」和「Tecartus」的合計銷售額達到了14.86億美元，與去年同期相比增長了6%。但如果單獨觀察第三季度的表現，「Yescarta」和「Tecartus」的銷售額分別為3.87億美元和0.98億美元，較上一季度分別下降了7%和8%。

對此，吉利德解釋稱，銷售額的下降主要是由於美國國內外市場競爭的加劇，預計這種競爭態勢將持續至2025年。公司計劃與政府機構和醫療保健協會合作，繼續努力提高「Yescarta」和「Tecartus」的使用率。

與此同時，「Yescarta」的主要競爭產品「Breyanzi」，得益於其更佳的安全性和適應症的擴展，銷售額仍在快速增長。第三季度，「Breyanzi」的銷售額達到了2.24億美元，同比增長了143%，前三季度的總銷售額達到了4.84億美元，同比增長了84.03%。

在急性淋巴細胞白血病領域，「Tecartus」同樣面臨着新一代CD19 CAR-T療法的競爭。11月中旬，Autolus公司研發的CD19 CAR-T療法「Aucartzyl」獲得了FDA的批准，用於治療複發性或難治性成人B細胞急性淋巴細胞白血病。儘管「Aucartzyl」的定價為52.5萬美元，高於「Tecartus」的46萬美元，但由於其在安全性方面的優勢，Aucartzyl成爲了美國FDA批准的首個無需風險評估緩解策略計劃的CAR-T療法。因此，Autolus對「Aucartzyl」未來的商業化前景持樂觀態度。

幸運的是，吉利德還有新的CAR-T療法作為賭注。

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41億美元押注BCMA CAR-T

在CD19 CAR-T治療領域取得顯著成就的同時，吉利德也將戰略目光投向了另一個關鍵靶點BCMA。儘管該領域已有強勁競爭者Carvykti的存在。

2022年12月，吉利德對創新細胞療法公司Arcellx表現出濃厚興趣，並以Kite的名義與其簽訂了合作和許可協議。吉利德支付了2.25億美元的預付款，並承諾高達39億美元的里程碑付款，使得總交易金額達到41.25億美元，從而獲得了與Arcellx共同開發BCMA CAR-T產品「anito-cel」的權利。

吉利德之所以願意以超過40億美元的投資，押注仍處於臨牀2期的「anito-cel」，是因為其早期100%的ORR（客觀緩解率）數據表現卓越。與Carvykti相比，「anito-cel」的數據不僅不遜色，而且在選擇了更具挑戰性的患者羣體的情況下，還取得了更優異的研究結果。

如果「anito-cel」能夠保持這樣的數據表現，併成功上市，它有望成為CAR-T治療領域的新霸主，其商業化前景自然十分樂觀。

到了2023年11月，吉利德進一步加大了投資，額外投入了2.85億美元，以擴大與Arcellx的合作範圍，獲得了Arcellx在研療法「ACLX-001」的研發授權。

顯然，吉利德對Arcellx的技術寄予了厚望。

Arcellx通過設計一類新的D-Domain驅動的自體和同種異體CAR-T細胞來克服傳統細胞治療方案的一些限制，其中包括經典的單次輸注CAR-T（稱為ddCARs）。

據Arcellx介紹，D-Domain是一種小型、穩定、全合成的接合劑，具有疏水核。當用於CARs時，其獨特的結構可能實現更高的轉導效率、更高的細胞表面表達和更低的強直信號傳導，其設計目的是提高靶標特異性，同時增強結合親和力。

而ddCAR由一個與傳統CAR相似的細胞內T細胞信號域與D-Domain組成，D-Domain作為胞外抗原結合區。即通過採用新型合成結合骨架D-Domain，取代CAR-T中的scFv作為抗原結合域。

這可能為其帶來療效和安全性方面的優勢。實際上，在技術和早期數據的支持下，Arcellx原計劃在「anito-cel」2期臨牀試驗iMMagine-1結束后，直接向FDA提交BLA申請，爭取加速獲批。但由於一名患者的突然死亡，iMMagine-1研究被FDA暫停。

據Arcellx披露，患者死亡的原因可能是橋接治療的不足。但除了這一點，可能還與其高難度的臨牀試驗設計有關。吉利德和Arcellx希望通過納入更多難以治療的患者，獲得更高質量的臨牀數據，以期更快獲批，但結果卻事與願違。

幸運的是，后續FDA解除了對「anito-cel」臨牀試驗的暫停，而從最新的數據來看，Arcellx的堅持和冒險似乎沒有白費。

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Me too還是BIC

在2024年的ASH大會上，除了BTK抑制劑成為焦點，另一個備受矚目的話題是「anito-cel」是否能挑戰「Carvykti」。

早在Arcellx公佈摘要數據時，一些分析師就看好「anito-cel」具有BIC（Best-in-Class）的潛力，認為它未來可能成為「Carvykti」的強勁對手。

然而，從ASH會上最終公佈的數據來看，「anito-cel」的療效似乎不及「Carvykti」。

參與「anito-cel」2期關鍵性iMMagine-1研究的86名患者的初步結果顯示，在中位隨訪9.5個月時，ORR為97%，CR/sCR為62%；中位PFS為30.2個月，中位隨訪時間為38.1個月，中位總生存期尚未達到。

雖然跨臨牀對比並不精確，但根據傳奇生物的CARTITUDE-1研究，在27.7個月的中位隨訪中，97名RRMM患者的ORR為98%，83%為嚴格完全緩解（CR），mPFS為34.9個月。

顯然，「Carvykti」的樣本量更大，mPFS時間更長。

或許是為迴應市場對PFS的關注，在ASH的投資者交流中，Ciara L. Freeman教授在介紹iMMagine-1研究時特別提到：通過延長隨訪期，接受治療患者的中位無進展生存期達到34個月。

當然，與療效相比，「anito-cel」更強調其安全性。

衆所周知，CAR-T療法常常會帶來神經毒性和CRS（細胞因子釋放綜合徵）等副作用，而迄今為止，在1期和iMMagine-1研究中給藥的150多名患者中，均未觀察到「anito-cel」的迟發性神經毒性，包括無帕金森綜合徵、無顱神經麻痺和無吉蘭-巴利綜合徵。

CRS方面也相對更好，84%（49/58）接受治療的患者出現了CRS事件，2%（1/58）的患者出現了3級或更高級別的CRS事件。

不過，「anito-cel」仍無法完全避免CRS相關死亡，市場擔憂，隨着臨牀試驗規模的擴大和時間的延長，未來「anito-cel」是否能保持其一貫的安全性。

這究竟是「me too」還是BIC，顯然直接關係到「anito-cel」作為后來者的商業化前景。

關於這一點，無論是Arcellx的CEO還是Kite的副總裁Cindy Perettie，在接受採訪時都明確表示，基於現有數據，他們認為「anito-cel」是絕對的同類最佳產品。

Cindy還強調，基於Kite的開發專業知識，以及作為全球細胞治療製造領導者的能力，「我們已經將全球周轉時間縮短到14-19天，這些經驗都將應用到Arcellx的構建中」。

而作為直接的對比者，無論是強生還是傳奇生物的高管在ASH會議期間，都強烈捍衞了「Carvykti」，認為將其與「anito-cel」進行比較，「存在缺陷，因為在數據公佈之前樣本量、人羣和隨訪方面存在明顯差異」。

傳奇生物的CEO更是在發言中表示，堅信「Carvykti」已經被證明是多發性骨髓瘤治療領域的領導者。

不過，與Arcellx的自信相比，市場對其在ASH會議上的表現並不滿意，其股價在周一下跌了2%，可能是擔心市場空間不夠大。

對此，Arcellx的首席醫療官Chris Heery表示，所有人都在問他們，與強生和傳奇生物競爭難道不會非常困難嗎？

他認為，強生也表示憑藉其生產能力，可能只能佔據約一半的市場份額，這會為另一個競爭者留出空間。二線及以上CAR-T多發性骨髓瘤市場最終可能價值120億美元，如果CAR-T療法進入一線治療，市場規模可能會更大。

但在那之前，「anito-cel」仍需回答一個關於未來風險/收益比能否持久提升的問題。

對於吉利德來説，這又是一場前途未知的冒險。后發性外加上強生作為多發性骨髓瘤市場霸主本身的底藴，讓一切都變得不確定起來。