2024年蛋白降解： 諾華、輝瑞等均有佈局，11款1類創新葯在中國首次邁入臨牀

轉自：醫藥觀瀾

▎醫藥觀瀾/報道

2024年，靶向蛋白降解（TPD）技術持續吸引市場關注。該技術通過精準降解特定致病蛋白質，為解決傳統藥物難以攻克的難題提供了新思路。其中，PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）和分子膠是較為成熟的兩個類別，更多新型技術和研究方向也在不斷涌現。

融資和交易活躍，國際藥企多有新佈局

2024年，資本市場繼續推動蛋白降解領域的快速發展。根據即刻藥數，2024年以來（截至11月10日）全球至少27家擁有蛋白降解技術或管線的生物技術公司獲得融資。

舉例來説，SEED Therapeutics公司在神經退行性疾病和癌症治療領域取得了新突破，其開發的新型分子膠蛋白降解劑吸引了衞材（Eisai）的領投，成功獲得了2400萬美元的A3輪融資。同時，Booster Therapeutics公司致力於全新蛋白酶體激活劑藥物的研發，並順利完成了1500萬美元的種子輪融資。此外，Firefly Bio公司憑藉其抗體偶聯降解劑（DAC）平臺，成功籌集了9400萬美元的A輪融資。在中國，同源康醫藥、先聲再明、標新生物、威凱爾醫藥等多家專注於蛋白降解管線的公司，也相繼成功獲得融資。

在新葯交易方面，2024年同樣見證了蛋白降解領域的活力，已達成了20多項交易合作。多家國際藥企，如諾華、輝瑞、渤健、阿斯利康和德國默克等，均有交易或研發合作動作。其中，近10項合作的潛在總金額超過了10億美元。

例如，4月份，Arvinas與諾華（Novartis）達成了獨家許可協議，諾華將支付超過10億美元，獲得Arvinas的第二代雄激素受體（AR）靶向PROTAC藥物ARV-766的全球權益，以及另一款臨牀前AR靶向PROTAC降解劑AR-V7。5月份，達歌生物與武田（Takeda）達成了潛在價值12億美元的授權合作，共同開發新型分子膠降解劑藥物。10月份，Monte Rosa Therapeutics與諾華簽訂了一項潛在總金額超過22億美元的全球許可協議，以推進靶向VAV1的分子膠蛋白降解劑的開發，包括在研療法MRT-6160。再比如蛋白降解新鋭Neomorph今年先后分別與諾和諾德（Novo Nordisk）、渤健（Biogen）達成蛋白降解療法的研發合作或許可協議，兩項合作的潛在總金額加起來超過29億美元。（如需獲得2024年蛋白降解領域全球交易合作事件完整列表，請掃描文末二維碼申請）

這些資金投入不僅為蛋白降解技術和管線的推進提供了有力支持，更彰顯了資本市場對該領域的持續看好。

首款PROTAC呼之欲出，全球管線快速推進

據丁香園Insight數據庫，截至目前（數據截至2024年11月19日）全球範圍內蛋白降解研發管線項目總數已過千，其中超過95款處於臨牀開發階段。在中國，目前近80家中國公司/機構在TPD領域有所佈局，正在推動超380條研發管線，大部分處於臨牀前，有35條管線已進入臨牀開發階段。

值得一提的是，在中國，蛋白降解管線正在加速推進。2024年以來至少11款在研項目首次在中國邁入臨牀開發階段。

表1：2024年在中國首次獲批臨牀的蛋白降解1類新葯

統計來源：根據中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）臨牀默示許可欄目統計。統計區間為2024年1月1日~2024年11月19日

尤其在PROTAC領域，全球範圍內的首款療法誕生指日可待。Arvinas公司的ARV-471正在開展的乳腺癌3期臨牀研究備受矚目，預計在今年第四季度或2025年第一季度公佈研究結果。一旦成功，ARV-471將有望成為PROTAC領域的首款獲批療法，為整個行業樹立新的里程碑。CHPI分析師預計，PROTAC藥物最早可能在2025年，最晚在2027年將迎來首次批准。

與此同時，全球範圍內PROTAC臨牀管線數量在迅速增長。全球範圍內已有約50款PROTAC臨牀管線正在積極推進中。Arvinas、C4、Kymera、Nurix等明星新鋭正積極在前沿靶點上開疆拓土，不斷拓展應用邊界。國際大藥企如輝瑞（Pfizer）、諾華、羅氏（Roche）、默沙東（MSD）等也均有佈局。Global Data預測，到2030年該類藥物年銷售額將達到37億美元。

在中國，公開信息顯示，目前有至少20款PROTAC類藥物處於臨牀開發階段。

表2：中國PROTAC類臨牀管線（不完全統計）

統計來源：根據Insight數據庫及公開信息整理；統計區間為2024年1月1日~2024年11月19日

蛋白降解技術持續迭代，CXO機構提供堅實支持

蛋白降解劑作為創新和複雜的新葯分子類型，其研發和生產技術門檻較高，從分子設計到純化分析等環節均充滿挑戰。合同研發和生產機構（CXO）在這一領域發揮着重要作用。例如藥明康德作為這一領域的先行者，已在靶向蛋白降解領域佈局8年多時間，服務了超150家客户，合成了十幾萬個複雜化合物，並誕生了70多個臨牀前候選化合物。

作為全球支持蛋白降解療法研發的重要CRDMO賦能平臺之一，藥明康德一路見證了許多新鋭公司的萌芽和成長發展。這與藥明康德的CRDMO模式有關，其R端業務使得公司能夠不斷跟隨全球範圍內具有創新精神的客户，在早期技術階段與客户一起打磨能力，並從上游到下游快速形成全鏈條能力。例如公開信息顯示，蛋白降解領域的明星新鋭Arvinas和Halda Therapeutics均是藥明康德的合作伙伴。Arvinas公司是PROTAC技術的開創者，該公司在2021年與輝瑞達成20億美元合作，又在2024年4月與諾華達成超10億美元合作；Halda Therapeutics公司則聚焦新一代降解技術調節誘導接近靶向嵌合體（RIPTAC）藥物研發，該公司在2024年8月完成1.26億美元的B輪擴展融資。

隨着技術不斷進步，蛋白降解劑開發的創新策略不斷涌現。其中，抗體偶聯降解劑（Degrader-antibody conjugates, DACs）是備受期待的方向之一。這是將PROTAC與單克隆抗體通過某種化學連接子偶聯起來的新分子模式，通過結合兩者優勢，能夠有效提高藥物靶向性和生物利用度，以提升藥物耐受性。

目前，DAC的研發仍處於較為初期的階段，但已有一些候選藥物進入臨牀試驗。其中，Orum Therapeutics研發的兩款GSPT1降解劑正處於1期臨牀試驗階段，其中包括ORM-5029，以及遞送至CD33陽性腫瘤的ORM-6151分子。此外，艾伯維（AbbVie）研發的ABBV-787是另一款進入1期臨牀試驗的DAC候選藥物，同樣靶向CD33陽性細胞。在這項具有廣闊應用前景的靶向蛋白降解新領域，藥明康德同樣與其合作伙伴走在了行業前列。2024年，藥明康德建立了全新的DAC能力平臺，為DAC藥物的研發賦能。例如，Orum Therapeutics總裁及首席執行官SJ Lee博士曾在一次專訪中提到，與藥明康德的合作使得先導化合物優化周期縮短，大大加快了藥物發現工作。

總的來説，2024年靶向蛋白降解以其獨特的治療策略和創新潛力，繼續展現出強大生命力和廣闊發展前景。隨着PROTAC、分子膠、DAC等技術的不斷迭代和創新，以及CXO機構的堅實支持，我們有理由相信，未來靶向蛋白降解領域將為醫藥健康產業的持續發展注入更多動力，為患者帶來更多福音。

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（轉自：醫藥觀瀾）