「新冠富豪」再加碼，默沙東態度大轉變，下一個大藥機會來臨

關注並星標CPHI製藥在線

連續兩天，本土Biotech與海外藥企達成交易。11月13日，普米斯生物技術公司（以下簡稱「普米斯」）宣佈，與BioNTech達成股權收購協議。根據協議條款，BioNTech將以8億美元預付款收購普米斯全部股份。此外，BioNTech將在普米斯達到雙方約定的里程碑條件時，還會額外支付最高1.5億美元的里程碑付款。BioNTech以總價值9.5億美元的交易，將普米斯納入麾下。

11月14日，默沙東宣佈，將以5.88億預付款、以及最高27億美元的里程碑付款，收購禮新醫藥的PD-1/VEGF雙抗LM-299，獲得該藥物的全球獨家權利，交易總額高達33億美元。

兩起交易的相似之處，便是圍繞核心管線PD-(L)1/VEGF雙抗，這似乎預示着下一個大藥正在嶄露頭角。

來自大灣區的Biotech，迎來「開香檳」時刻

普米斯生物成立於2018年，坐落於珠海大灣區，是一家專注於腫瘤和自身免疫疾病領域抗體新葯發現和開發的臨牀階段生物醫藥公司，目前已有8個臨牀階段產品、4個臨牀前產品，以雙抗為主，兼具CGT產品。BioNTech成立於2008年，總部位於德國美因茨。2020年，成立12年的BioNTech憑藉mRNA新冠疫苗一戰成名，有「新冠富豪」之稱。

BioNTech此次收購普米斯，主要目標在於后者的抗PD-L1/VEGF雙特異性抗體PM8002，它由人源化的抗PD-L1單域抗體（VHH）融合到一個含有Fc-沉默突變的抗VEGF-A IgG1抗體上構成，通過PD-L1將PM8002分子富集到腫瘤環境中，從而降低全身性阻斷VEGF所導致的系統性副作用。PM8002已在多種腫瘤類型患者中顯示出令人鼓舞的療效和耐受性，現已在國內開展針對三陰性乳腺癌（TNBC）、小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、宮頸癌等多項臨牀研究。

在2023年的聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上，普米斯公佈了PM8002與化療聯合治療TNBC的結果。結果顯示，截至2023年6月30日，共有42例患者接受了治療，總體客觀緩解率（ORR）為78.6%，包括1例完全緩解（CR）和32例部分緩解（PR）。確認的ORR為71.4%，總體疾病控制率（DCR）為95.2%。中位至緩解時間（TTR）為1.9個月（95%CI：1.8～2.0）。中位緩解持續時間（DOR）為7.2個月，中位無進展生存期（PFS）為9.2個月。

事實上，PM8002之前就已受到BioNTech的關注。2023年7月，BioNTech與普米斯生物達成戰略研究合作、項目引進選擇以及全球許可協議。根據該協議條款，BioNTech將獲得普米斯用於治療惡性腫瘤的一款臨牀前研究階段雙特異性抗體和一款臨牀研究階段單克隆抗體的全球獨家選擇權。

2023年11月，雙方再次達成合作。根據協議條款，BioNTech將獲得普米斯PM8002在全球（大中華區除外）的開發、生產和商業化權利，普米斯將相應地獲得5500萬美元的首付款，以及超10億美元的開發、註冊和商業里程碑付款以及分級銷售提成。

正是關於PM8002的合作，奠定了BioNTech最終收購普米斯的信任基礎。根據BioNTech第三季度財報，今年10月，PM8002針對乳腺癌的Ⅱ期臨牀試驗、針對SCLC的Ⅱ期臨牀試驗，均已完成了首例患者給藥。未來，BioNTech還將開展探索PM8002與 BioNTech專有抗體偶聯物（ADC）的結合療效。

在本次交易完成后，BioNTech將獲得普米斯候選藥物管線及其雙特異性抗體藥物開發平臺的全部權利。還將獲得普米斯研發中心及位於江蘇南通的生產基地，以及逾300名普米斯研發、生產和支持職能部門員工。

對於普米斯來説，儘管將成為BioNTech的全資子公司，但是普米斯的多家投資機構，可以帶着可觀的投資收益離場。在當前創新葯融資遇阻，IPO收緊的大環境下，這無疑不是一個「開香檳」時刻。

就在普米斯宣佈被收購后，僅相隔一天，國內另一家藥企禮新醫藥宣佈，其PD-1/VEGF雙抗的全球權益授予默沙東，背后折射出的是默沙東對PD-1/VEGF雙抗潛力的認可。

K藥被「打敗」后，默沙東開始焦慮

11月14日，默沙東宣佈與禮新醫藥達成合作協議，將獲得禮新醫藥LM-299的全球開發、生產和商業化獨家許可，以擴充自己的腫瘤管線。禮新醫藥將獲得5.88億美元的首付款，以及最高27億美元的里程碑付款，交易總價高達32.88億美元。

業界推測，此次交易，默沙東或許受康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112（依沃西單抗）影響。在今年世界肺癌大會（WCLC）上，康方生物公佈了依沃西單抗頭對頭默沙東的帕博利珠單抗（K藥），在一線治療PD-L1陽性的晚期NSCLC III期臨牀研究HARMONi-2的結果：依沃西單抗組和K藥組的mPFS（中位無進展生存期）分別為11.14個月和5.82個月，HR（風險比）為0.51（P＜0.0001），即相較K藥，依沃西單抗組疾病進展/死亡風險降低達49%。

至此，HARMONi-2研究成為全球首個對比K藥取得顯著陽性結果的隨機對照III期臨牀研究，在腫瘤免疫治療領域引起了巨大反響。

對於默沙東來説，K藥作為腫瘤免疫治療領域的里程碑式藥物，也是默沙東的當家花旦，2023年，K藥全球銷售額達250億美元，繼修美樂之后登頂全球「藥王」，同時其在默沙東營收中的佔比也攀升至40%以上。

對於HARMONi-2的臨牀研究結果，起初默沙東表現得並不「在意」。其首席醫學官Eliav Barr曾表示，這一結果對患者而言是個好消息，也可能是另一種治療選擇。但問題是，默沙東也做過很多K藥聯用VEGF抑制劑的研究。在很多研究中，包括在肺癌中的PFS可以顯示陽性，但OS（總生存期）更難做到。除了認為依沃西單抗在OS上無法擊敗K藥外，默沙東還認為，依沃西單抗可能只是在東亞人羣中效果更好，在國際多中心臨牀中無法複製該臨牀結果。

儘管默沙東表面「嘴硬」，但身體還是很誠實地做了選擇。而且此次合作與以往BD不同，默沙東與禮新醫藥的交易沒有銷售分成相關條款，這意味着默沙東買斷了LM-299。由於LM-299剛開始進入I期臨牀研究，一旦后期臨牀失敗，意味着默沙東近6億美元的首付款打水漂，從這個角度也能感受到默沙東的管線焦慮。

眼看着抗PD-(L)1/VEGF雙抗有着取代抗PD-(L)1單抗的趨勢，一眾國內藥企也在此領域佈局。

抗PD-(L)1/VEGF雙抗即將引爆

抗PD-(L)1/VEGF雙抗具有多重抗腫瘤機制，包括結合PD-(L)1並阻斷PD-1/PD-L1相互作用，解除PD-1/PD-L1通路介導的免疫抑制作用，活化細胞毒性T淋巴細胞；中和VEGF，抑制血管內皮細胞增殖和新生血管的形成，抑制腫瘤生長；改善腫瘤微環境，與免疫治療起到協同作用等。因此，抗PD-(L)1/VEGF雙抗有着產生重磅炸彈的潛力。目前佈局此賽道的藥企以國內企業為主，進度靠前的除了康方生物、普米斯生物外，還有宜明昂科、華海藥業、天士力等。

今年8月，宜明昂科曾與Instil Bio全資子公司SynBioTx 達成獨家對外授權協議，宜明昂科將其兩款在研創新管線產品IMM2510（抗PD-L1xVEGF雙抗）和IMM27M（CTLA-4, ADCC加強型）大中華區以外的開發及商業化權利授權SynBioTx，宜明昂科將獲得5000萬美金的首付款及近期付款，以及超過20億美金的后續開發、註冊、商業化里程碑付款等。

IMM2510由宜明昂科自主研發，是一款靶向VEGF及PD-L1的雙特異性分子。目前，IMM2510多個項目已經進入臨牀 Ib/II期階段。2024 ASCO年會上公佈的I期結果顯示，IMM2510總體耐受性良好並在實體瘤中展示出積極的療效信號：在不同劑量下，2例既往免疫治療失敗的1.非小細胞肺鱗癌患者及1例胸腺鱗癌患者取得了PR，在7例疾病穩定（SD）的實體瘤患者中，4例取得腫瘤縮小15%以上的SD。

康方生物憑一己之力引爆了PD（L）-1/VEGF雙抗的熱度，並且抬高了后來者們的身價，那麼PD（L）-1/VEGF雙抗會比PD（L）-1單抗效果好嗎？一起等待最終數據揭曉。

參考來源：

1.智藥投《那家準備IPO的公司，便宜賣了！》

2.氨基觀察《默沙東：質疑Summit，成為Summit》

3.https://pipelinereview.com/lanova-medicines-announces-initiation-of-phase-1-clinical-trial-of-anti-pd-1-vegf-bispecific-antibody-lm-299-and-completion-of-42-million-series-c1-financing/