全球首批！創新機制療法獲FDA批准，再鼎醫藥這款新葯的潛力有多大？

2024年9月26日，百時美施貴寶（BMS）同類首創新葯Cobenfy (xanomeline和trospium chloride複方，KarXT）順利獲得FDA批准上市，用於治療成人精神分裂症，成為數十年來首個獲批的全新機制的精神分裂症治療藥物，也是首款獲批治療精神分裂症的毒蕈鹼乙酰膽鹼受體激動劑。

KarXT最初由Karuna Therapeutics開發，2021年11月，再鼎獲得了這款產品在大中華區的權益，並正在參與其多個全球臨牀研究。根據再鼎醫藥此前發佈的信息，目前這款藥物在中國開展的用於精神分裂症的註冊性臨牀正在進行中，患者入組已全部完成，未來如果其在中國獲批上市，也將會給中國精神分裂症患者治療帶來重大變革。

據Evaluate發佈的最新報告，其預測的2030年前十大最有價值的管線中，KarXT位列第九，年銷售額有望達到31億美元。製藥巨頭BMS也是看到了這款藥物的潛力，於2023年底以140億美元價格收購Karuna，獲得了這款藥物。

精神分裂症：巨大未滿足需求亟待解決

據統計，2023年全球銷售額達到30億美元以上的創新葯有51款，其中不乏多款上市多年的重磅藥物。KarXT還未上市就被預測也能到達這一水準，背后最首要原因就是精神分裂症的巨大臨牀需求。

精神分裂症是一種病因未明的嚴重慢性精神疾病，臨牀症狀表現多樣，涉及感覺、思維、情感、意志行為、認知功能等多方面，比較典型的陽性症狀包括幻覺、妄想、躁狂、易怒、言語行為紊亂等，比較典型的陰性症狀包括情感迟鈍冷漠、意志貧乏、認知障礙等，而且精神分裂症患者臨牀症狀的個體差異很大。這種疾病影響了全球大約2400萬人口，美國大約有280萬患者。中國有超過800萬精神分裂症患者。

目前批准的抗精神病藥物主要通過阻斷多巴胺D2受體作為拮抗劑或部分激動劑起作用，對於控制患者的陽性症狀具有較好的效果，但是對陰性症狀和認知症狀的改善幾乎無能為力。另外，經典抗精神病藥由於對多巴胺其他受體亞型（D1，D3，D4，D5）和D2受體位置的選擇性不高，通常會帶來藥源性陰性症狀和錐體外系副作用。一些針對5-HT2的非典型精神病藥能夠降低錐體外系副作用，但是對陰性症狀的改善依然充滿爭議。

從藥物療效和安全性上看，目前至少1/3的精神分裂症患者對現有的治療藥物無法產生應答，另外50%患者的症狀只有部分改善或出現不可接受的副作用[1]，75%的患者會在治療18月后會因嚴重副作用停止治療[3]，新的精神分裂症藥物是遠未得到滿足的需求。但是受限於精神分裂症這種疾病本身的特殊性，病因的複雜性，動物模型建造的難度，創新葯的開發幾乎跟阿爾茨海默症一樣是整個製藥行業的重災區。由醫藥魔方全球新葯數據庫NextPharma可以發現，針對多巴胺D2、5-HT受體之外靶點的精神分裂症新葯開發除了此次獲批的KarXT外，在近幾十年來無成功案例。

注：雖圖表中有涉及α­-腎上腺素受體、MALT1、μ阿片受體藥物，不過為多靶點新葯，其中也包含多巴胺D2、5-HT受體，例如：硫利達嗪，同時靶向MALT1、多巴胺D2、5-HT2A受體；

KarXT：為精神分裂症患者帶來新希望

近50年來，精神分裂症藥物的開發屢屢受挫，鮮有新靶點/新機制療法獲得積極的臨牀數據，而KarXT一路走來，從2019年積極II期數據披露到III期註冊性臨牀大獲成功再到近日獲得FDA批准，實屬不易。

KarXT是由呫諾美林和曲司氯胺組成的毒蕈鹼受體（mAChR）的口服調節劑。其中，呫諾美林是中樞毒蕈鹼受體M1和M4雙激動劑；而曲司氯胺則是臨牀上使用多年的外周毒蕈鹼受體拮抗劑。所以這個精神分裂症複方算是「老藥新用」。

KarXT的兩種成分由於經不同的肝藥酶代謝，並且半衰期不同，所以在搭配使用的機制上就顯得比較巧妙。比如，精神分裂症患者的陽性症狀（如躁狂、易怒）容易控制，但陰性症狀（如冷漠、意志貧乏）較難改善，呫諾美林可以刺激中樞毒蕈鹼受體，用於可以緩解精神分裂症患者的陰性症狀。曲司氯胺不能透過血腦屏障，無法進入中樞，不會影響呫諾美林的作用，同時可以憑藉較長的半衰期持續抑制呫諾美林的外周毒蕈鹼受體激動副作用[4]。其有別於現有多巴胺D2受體阻斷劑的新型作用機制也就意味着患者有了更多的治療選擇。

KarXT兩種成分發揮互補作用

療效方面，KarXT的批准得到了EMERGENT系列研究有效性與長期安全性的數據支持，EMERGENT系列研究包括三項已完成的、對比安慰劑的EMERGENT-1、EMERGENT-2和EMERGENT-3研究，這三項研究均取得陽性的有效性和安全性結果，以及評估KarXT長期安全性的EMERGENT-4和EMERGENT-5研究。

所有三項安慰劑對照研究中，KarXT都達到了主要終點，與安慰劑相比，KarXT組陽性和陰性綜合徵量表 (PANSS) 總分具有統計學意義和臨牀意義的降低。研究還證明，通過PANSS陽性、PANSS陰性和PANSS陰性Marder因子分量表（研究的次要終點）測量，受試者精神分裂症的陽性和陰性症狀均有所減輕。

EMERGENT-3研究中mITT人羣KarXT組和安慰劑組PANSS和臨牀總體改善-嚴重程度(CGI-S)評分變化

今年4月披露的EMERGENT-4試驗長期數據中期分析結果顯示[1]，52周時，KarXT能顯著改善精神分裂症患者所有症狀的療效指標。根據PANSS評分，在開放標籤延長期結束時，超過75%的患者症狀改善超過30%，與基線（98.4分）相比平均減少33.3分。此外，受試者的臨牀整體印象-嚴重程度（CGI-S）評分與基線（5.2分）相比平均改善了1.7分，從基線時的"明顯不適"轉變為一年后的"中度不適"或"輕度不適"。

在長期試驗中，KarXT的耐受性普遍良好，其副作用與之前針對精神分裂症患者進行的KarXT試驗一致。在52周的治療過程中，KarXT不會導致泌乳素發生顯著變化，也不會導致運動障礙量表評分發生有臨牀意義的變化。

當然，KarXT的潛力還不止於此，其還可作為聯合療法使用，一項代號為ARISE的III期研究正在評估KarXT作為輔助治療，用於對目前的非典型抗精神病藥物治療反應不足的精神分裂症患者的療效和安全性。與此同時，KarXT還在開展治療阿爾茨海默病相關的精神行為症狀的註冊性臨牀研究。

KarXT能為中國患者帶來什麼？

KarXT在美國的獲批無疑是數百萬美國精神分裂症患者的福音。而中國患者對新型精神分裂症治療藥物的需求也十分迫切。中國目前有超過800萬精神分裂症患者，佔全球患者總數的1/3，但接受治療的患者不足一半，從目前的抗精神病藥物治療中獲得足夠症狀改善的人更少。與全球患者類似，中國精神分裂症患者迫切需要更有效的、安全性更高的治療方法。

遺憾的是，目前中國在研的新型精神分裂症藥物也十分稀少，根據醫藥魔方NextPharma數據庫，中國目前進入臨牀試驗階段在研精神分裂症新葯僅16款，且大多依然是多巴胺受體以及5-HT受體靶向藥物。而KarXT在中國的開發進度也十分領先，已進展至III期臨牀階段，有望成為下一款在中國獲批上市的精神分裂症新葯。

中國進入臨牀階段的在研精神分裂症新葯

根據醫藥魔方TrialCube數據庫，目前再鼎醫藥正在中國開展一項橋接研究（ZL-2701-001），旨在評價KarXT在中國急性精神病成年住院受試者的有效性和安全性。該項III期研究為多中心、兩階段研究，包括5周的雙盲階段（隨機、平行分組、安慰劑對照）以及后續的12周開放擴展階段。研究的主要終點為第5周時PANSS總評分較基線的變化。今年8月12日，再鼎醫藥宣佈已完成所有中國內地患者的入組。

據再鼎醫藥2024年半年報披露，公司預計未來12個月內將向NMPA提交KarXT的上市申請。

KarXT能在中國迅速開展臨牀研究，正是得益於再鼎醫藥「自主研發+外部合作」雙輪驅動模式。其藉助於自身善於市場洞察和BD的優勢，率先發現了中國精神分裂症領域巨大未滿足臨牀需求，並早於BMS兩年的時間從Karuna Therapeutics手中獲得了在大中華區（包括中國內地、香港、澳門和臺灣地區）開發、生產及商業化KarXT的獨家許可協議，這足以看出再鼎醫藥的獨到眼光和高效執行力。

KarXT也是再鼎醫藥中樞神經系統疾病領域佈局的一款重磅藥物，除了被開發用於精神分裂症外，其用於精神分裂症輔助治療、阿爾茨海默病引起的精神障礙的適應症也正在中國開展III期臨牀研究。

來源：再鼎醫藥官網