首個進入臨牀試驗的體內製造CAR-T！

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當地時間2024年7月9日，Interius BioTherapeutics宣佈其已獲得澳大利亞治療用品管理局（TGA）的人體研究倫理委員會（HREC）批准和臨牀試驗通知（CTN）許可，以啟動其在研體內CAR-T療法INT2104的臨牀1期試驗，用於治療B細胞惡性腫瘤。Interius計劃在2024年第四季度開始試驗，並有望在2025年第一季度早期交付關鍵項目里程碑。INT2104是首個進入人體臨牀試驗的體內CAR-T療法。

傳統的CAR-T細胞療法通過從患者體內提取T細胞，在實驗室中進行基因改造，然后再輸回患者體內。這種方法在一些血液瘤中已經取得了令人矚目的療效，但其高昂的價格、技術難度和較長的生產周期使許多患者無法企及，這促使科研人員探索在體內產生CAR-T細胞的方法，希望細胞治療這種昂貴的療法能在未來擴大其可及性。

Interius即將進行的1期試驗INVISE將評估單次INT2104輸注在難治性/複發性B細胞惡性腫瘤成人患者中的安全性。這項全球性的試驗採用兩部分、多中心、開放標籤、單劑量設計，劑量遞增部分旨在確定試驗和未來研究中使用的INT2104劑量。

▲INT2104在臨牀前模型中展現積極腫瘤消除效果^[2]

今年6月公佈的臨牀前實驗結果顯示，在系統性淋巴瘤小鼠模型中，單次靜脈輸注廣泛劑量範圍的INT2104可實現腫瘤完全消除。該公司專有病毒載體能夠在小鼠體內直接生成特異性殺傷惡性B細胞的CAR-T細胞和CAR-NK細胞。在未進行化療預處理的非人靈長類動物中，單次載體輸注后觀察到顯著的B細胞耗竭且沒有觀察到藥物毒性，其中一隻動物的B細胞耗竭效果已持續超過6個月。

▲INT2104設計示意圖^[2]

INT2104是一種在研慢病毒載體基因療法，設計靶向CD7陽性的T細胞和NK細胞，在體內生成效應CAR-T和CAR-NK。這些CAR-T和CAR-NK細胞靶向CD20陽性B細胞，用於治療B細胞惡性腫瘤。與體外CAR-T療法不同，INT2104是一種現貨型的單劑量療法，可通過靜脈輸注系統性給藥，患者無需進行淋巴清除，治療時不需要任何特殊設備或人員培訓。

與現有的治療方法相比，體內細胞治療有什麼優勢?

CAR-T療法的產生需要數周時間。在患者等待期間，他們的病情可能會惡化，或者他們可能變得太虛弱而無法接受治療。他們還需要「調理」化療方案來為治療做準備，並在治療后進行數周的監測，以防止潛在的嚴重副作用。

這些障礙使得CAR-T成為一種昂貴的治療方法，主要在專門的中心提供，而生活在農村地區或較貧窮國家的人們則很難獲得這種治療。

體內CAR-T療法的目標是直接在患者體內進行基因改造，簡化整個治療流程。這不僅能大幅降低成本，還能減少與細胞提取和培養相關的風險和時間。而且「體內」細胞療法也可以為「現貨型」療法提供另一種選擇。

哪些公司正在研究體內細胞療法?

Umoja Bio（慢病毒載體）

美國公司Umoja創始人是Andrew M. Scharenberg博士，也是MPM Capital的執行合夥人。在創立Umoja之前，Andrew在西雅圖兒童研究所共同指導細胞和基因治療項目，致力於將細胞和基因療法用於遺傳性免疫和血液疾病的治療。

Umoja由MPM Capital和DCVC Bio贊助，由西雅圖兒童研究所和普渡大學的科學研究人員組成。自那以來，該公司已籌集了2.6億美元，並於去年5月將其首個候選藥物投入臨牀試驗。

Ensoma（慢病毒載體）

Ensoma於2021年2月正式啟動，與武田達成超過10億美元的研發合作，探索非病毒載體遞送基因療法的技術。

Ensoma通過使用其Engenious載體開拓下一代體內細胞療法，擴大基因組醫學的治療能力。Ensoma的載體涉及用於提供多種基因修飾技術，無需收集干細胞或事先進行清髓處理（例如化學療法）。因此，Ensoma的療法可以以單次注射的形式在多種環境中使用，包括門診和可能無法使用先進醫療系統的環境。

Ensoma公司的目標是設計全新的基因療法載體，它能夠裝載長達35 kb的DNA，顯著高於目前AAV載體的容量，而且不包含任何病毒基因，最小化人體的免疫反應。這一技術平臺可以通過一次性治療，精準修改造血干細胞或免疫細胞，治療多種單基因疾病。

在去年的美國基因和細胞療法協會年會上，該公司的研究人員顯示在動物模型中，使用其獨有的載體，可以通過一次注射，對攜帶鐮刀型細胞貧血症基因突變的動物進行鹼基編輯，編輯頻率達到60%，可以將50%的鐮刀型血紅蛋白轉換為正常的血紅蛋白。

Interius（慢病毒載體）

2021年5月，Interius BioTherapeutics獲得了Cormorant Asset Management以及包括貝恩資本(Bain Capital)和輝瑞風險投資部門在內的其他公司的7600萬美元投資。該公司基於賓夕法尼亞大學內科科學家薩爾·吉爾(Saar Gill)的研究，由菲爾·約翰遜(Phil Johnson)領導。

Interius BioTherapeutics公司的最初目標是在體內直接生成CAR-T細胞療法。該公司設計的慢病毒載體通過對病毒衣殼的基因工程改造，賦予了它們只轉染T細胞的能力。目前，該公司設計的病毒載體在體外實驗中能夠以超過99.9%的特異性轉染靶標細胞。

Vector BioPharma

Vector BioPharma於8月成立，獲得了Versant Ventures的3000萬美元投資，技術是從蘇黎世大學蛋白質工程專家Andreas Pluckthun的實驗室中剝離出來的。

Sana Biotechnology （融合素技術）

Sana由Steve Harr博士2020年創立的，在創立Sana之前，Steve曾擔任Juno Therapeutics的首席財務官，直到2018年初Juno被Celgene收購。他曾擔任Loxo Oncology的董事。他也是藥明巨諾的聯合創始人。

Sana的技術路線是利用Fusogen融合素來實現體內T細胞的CAR的基因插入或者肝細胞的基因修飾。對於T細胞，靶向CD8的fusogens顯示出細胞特異性的選擇性和高效的體外和體內基因轉導。對肝細胞而言，肝細胞靶向fusogens在工程細胞系和人肝細胞中都表現出對肝細胞表面蛋白的特異性和高效的轉導。

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參考資料：

[1] Interius BioTherapeutics Receives HREC Approval and CTN Clearance from the TGA to Commence a Phase 1 Clinical Trial for Its First-in-Class In Vivo CAR Therapeutic for B Cell Malignancies. Retrieved July 9, 2024 from Targeted in vivo Generation of CAR T and NK Cells Utilizing an Engineered Lentiviral Vector Platform. Retrieved July 9, 2024 from A faster, simpler, cheaper cancer cell therapy is about to be tested in humans. Retrieved July 9, 2024 from Interius BioTherapeutics Highlights Strong Preclinical Data Supporting In Vivo Chimeric Antigen Receptor (CAR) Vector Evaluation in Clinic. Retrieved July 9, 2024 from  免責聲明

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