創新葯的殘酷真相

吃肉的時候多幸福，捱打的時候就多痛苦。

這可能是全球大藥廠不為人知的一面。在大眾認知里，那些大藥廠幾乎是站在金字塔頂端的存在，年營收動輒千億，但它們成長得越多，需要獲得的成長就越多，否則就會遭到「反噬」。

最直觀的表現就是二級市場股價。去年全年輝瑞股價下跌41%，百時美施貴寶下跌26%，艾伯維微漲0.11%，默沙東微漲0.98%，而同期標普500指數上漲了24%。也就是説，這些巨頭連大盤也沒有跑贏。

你可能會説，2023是生物醫藥寒冬，但美國生科ETF（XBI）全年也有7%的漲幅。各有各的問題，共同點在於，它們都在經歷與專利懸崖相伴的企業周期之痛。

這就是行業的殘酷之處。無論是誰，無論規模有多大，藥企都必須一直保持高產效的研發，或是精準的BD。而這恰恰是最難的事情。

當然，大藥廠們有着超越行業均值的資金、資源，儘管陣痛強烈，騰挪空間也足夠。這使得后來者的階級躍遷變得極其困難。

這也是行業的另一大殘酷真相。

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填坑大計

專利到期是一個藥品完整生命周期中的關鍵節點，也是所有藥企必然要面對的挑戰。醫藥企業的周期決定，重磅峰值有多高、專利懸崖就有多深。

藥品的專利藥到期后，由於沒有研發投入，仿製藥價發起的骨折式價格戰，原研藥廠無力招架，會在很短的時間內失去部分市場份額。

對於大藥廠來説，如果是銷售佔比很大的明星藥品遭遇專利懸崖，又沒有新產品能夠銜接，收入會迅速下滑；

即便有新產品銜接，但一些巨頭由於此前大單品過於亮眼，在老明星產品進入衰退階段后，往往只能進入「填坑」階段。

上屆藥王修美樂的擁有者，艾伯維便正在填坑。

擺在艾伯維面前的，是業內有史以來最陡峭的專利懸崖。從2012年算起，修美樂已經做了10年的藥王，為艾伯維帶來的收入累計超過2000億美元。

2022年修美樂*銷售額212億美元，這也就意味着，艾伯維需要面對的是一個超200億美元的巨坑。

當然，在如此陡峭的專利懸崖反襯下，艾伯維的業績下滑顯得温和了許多。自2023年一季度以來，艾伯維的營收接連下滑，但全年總營收543億美元，同比減少6.44%，到了今年一季度更是止跌回升，微漲0.7%。這超出了市場預期。

因為，CVS Caremark從主要配方中刪除了修美樂，仿製藥正在加速蠶食修美樂的市場份額。一季度，修美樂銷售額22.7億美元，同比下降35%。而自4月開始，競爭激增，因為在CVS Caremark的動作，修美樂仿製藥的新處方增加了36%。這也意味着，接下來，修美樂的銷售額或許將加速下滑。

好在另外兩款自免產品IL-23單抗Skyrizi和JAK1抑制劑Rinvoq，正在迅速填補修美樂銷售額的下降。

一季度，Skyrizi全球收入超過20億美元，同比增長47%；Rinvoq則為其帶來10.9億美元的銷售額，同比增長59%。

Skyrizi、Rinvoq合計收入超過30億美元，更重要的是，兩者的適應症比修美樂還多，這意味着這兩款藥物的銷售峰值合計也會超過修美樂。去年，艾伯維總裁Rob Michael在電話會議上表示，按照這樣的增速，Skyrizi和Rinvoq這兩種療法的總收入有望在2027年超過修美樂的銷售峰值。

新葯勢頭迅猛，讓艾伯維的業績企穩。就連艾伯維首席運營官也在聲明中直言，業績遠遠超出了預期。

但反過來説，Skyrizi和Rinvoq表現如此亮眼，目前也只能將將填補修美樂留下的坑，艾伯維想要重回昔日兩位數的業績增速，絕非易事。難以想象，日后K藥等新葯王砸下的坑，該有多難填。

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山還是懸崖

2023年，默沙東的王牌產品K藥銷售額達250億美元，成為新葯王。

今年一季度，K藥繼續高增長，銷售額達69.47億美元，同比增長24%。

但不容忽視的是，K藥銷售額佔總營收的比例已超過40%。而其關鍵專利將於2028年到期，多款生物類似藥虎視眈眈，還有同靶點新葯正不斷拓展市場空間。

這意味着，一旦專利到期，擺在默沙東面前的將是比修美樂還要陡峭的專利懸崖。

所有人都在關注着K藥。而默沙東CEO在2023JPM大會上表示，K藥的前路是山不是懸崖，「非常專注於如何讓（這座）山儘可能小地傾斜，儘可能快地恢復增長」，並且「已經做好了長期持續增長的準備」。

K藥之所以能成為「藥王」，很大一部分得益於獲批適應證的不斷擴容，過去幾年，K藥幾乎每年都有新適應證獲批，在臨牀用藥上也開始更多向早期一線用藥轉移。

事實上，自十年前K藥首次獲批以來，默沙東不曾停下拓展該藥適應症的腳步。

截至2024年1月，K藥已在美獲批39個適應症，在中國獲批12個適應症。其適應症已覆蓋包括黑色素細胞瘤、非小細胞肺癌、胃癌、食管癌、腎癌、乳腺癌、肝癌等19個癌種，涵蓋一線、二線和輔助治療，遠超其他已上市PD-1產品們。

此外，默沙東還在1600多項試驗中研究K藥各種治療方案在不同癌症中的作用。包括與ADC、溶瘤病毒療法、mRNA癌症疫苗等不同新分子聯合使用。

但是這些並不能帶走默沙東的焦慮。因為，在專利到期之前，目前其管線中能夠媲美K藥的潛力選手，仍沒有出現。

爲了提前應對專利懸崖，藥企往往要投入高額的研發費用。去年，默沙東的研發費用已經超過了300億美元，成為史上*燒錢藥企。除了大力開發K藥聯合療法，推進更多三期臨牀，默沙東在併購、合作層面花費了165億美元。

比如，108億美元收購Prometheus，獲得了TL1A抗體PRA023，在IBD領域卡住了身位；再比如，以40億美元預付款、220億美元總價，打包拿下了*三共的HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款ADC藥物權益。

儘管默沙東認為K藥的前路是山不是懸崖，但透過如此大力度的研發投入，依然能感受到其十足的危機感。

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殘酷真相

對於默沙東來説，巨坑何以填補？大概率是N多個40~200億級的收購，或者一個幾百億的大型併購來降低K藥的比例。

這就是創新葯的殘酷真相。

無論是誰，無論規模有多大，藥企都必須一直保持高產效的研發，或是精準的BD。對於大藥廠來説，買買買是擴充管線最簡單的動作，但也是最難完成的預期。畢竟，誰都不能保證，1+1真的能夠大於2。

因此，儘管去年在併購交易層面花掉了165億美元，但默沙東表示，仍在市場上尋找10億美元至150億美元的交易機會。

當然，默沙東並不是最慘的。

如果從股價表現來看，曾經的宇宙大藥廠輝瑞，無疑是最慘的。2022年至今股價接近腰斬，市值蒸發1380億美元。

2023年，輝瑞營收下滑41.7%，今年一季度繼續下滑19.5%。傳統7大暢銷藥大多因競爭格局/市場需求等問題，處於下滑及下滑的邊緣；未來3年，輝瑞有6款藥物專利到期，均為支柱管線。

雖然新冠產品為其帶來鉅額現金，但在這之后，留下的巨坑在投資者心中也很難一時填平。加之管線青黃不接，輝瑞的業績增長壓力在一眾Bigpharma中幾乎是*的。

當然，輝瑞千億美元市值的底藴擺在那里，相較水深火熱的biotech，騰挪空間依然足夠。目前，輝瑞對於業績展望主題，已經轉變為「買買買」，要在2030年之前買來250億美元收入，其中Seagen貢獻100億美元，Arena/ReViral/Biohaven/GBT貢獻100億美元。

但也正因其規模巨大，輝瑞所承受的陣痛更加強烈。

對比禮來的表現，你會深刻感受到，有沒有一款潛力無限、預期無限的重磅藥，對藥企有多麼重要。

自2023年以來，因其在減肥、阿爾茨海默病等疾病領域頻傳佳績，大大拉昇了投資人的預期，禮來市值一路扶搖直上，頻頻刷新純製藥企業的市值記錄。

從去年8月公佈半年報后的5000億美元，到11月Zepbound獲FDA批准減肥適應症后的6000億美元，再到如今的7365億美元，禮來只用了9個月。

回到專利懸崖層面來説，幾乎所有大藥企都在不斷尋找「重磅炸彈」，為自己的未來增加籌碼，並試圖讓投資者相信，下一個營收斷層到來時，不會像看起來那麼糟糕。

即使是形勢大好的禮來也不敢停下腳步。2023年其研發費用達93億美元，同比大幅增長30%。

回到國內來説，儘管尚未到專利懸崖階段，但所有藥企都需要思考這樣一個問題：如何保證自己長期跑贏時間。

藥企生來就要學會奔跑，與時間賽跑，即使規模再大的藥企，也必須不停的研發、併購。因為，背后的驅動，是一個永遠追求增長的世界。

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