高效策略！NHC催化自由基型氟烷基化反應

(NHC)-catalyzed fluorination & fluoroalkylation

含氟有機化合物在醫藥、農藥以及功能材料等領域都有着廣泛應用，向有機分子中引入氟原子或含氟官能團已經成為新葯研發的重要策略，有機氟化物的高效催化合成方法日益受到關注。

氮雜環卡賓（NHCs）作為重要的有機小分子催化劑，具有催化轉化效率高、官能團耐受性好和條件温和的優點，目前已被廣泛應用於氟化和氟烷基化反應以獲取含氟結構。近年來，將NHC用於催化自由基型氟烷基化反應頗具有啓發意義，為有機催化的自由基合成開闢了一條全新途徑。

近日，浙江師範⼤學Jin等人在Organic Chemistry Frontiers上（DOI: 10.1039/d3qo02098c）報道了「氮雜環卡賓催化氟化和氟烷基化的重要研究進展（Recent advances in N-heterocyclic carbene (NHC)-catalyzed fluorination and fluoroalkylation）」，本篇主要摘取其中NHC催化的自由基型氟烷基化相關報道進行簡單介紹。

烯醛的 γ-氟烷基化反應

Ye課題組報道了在藍色LED光的照射下， NHC催化具有γ-離去基團的烯醛的γ-二氟烷基化反應。多種 γ-二烯烴都能有效發生反應，並以中高收率（49-76%）得到預期產物。

烯的雙官能化

Li 課題組首次報道了 NHC 催化的烯烴自由基酰氟烷基化反應。使用各種（雜）芳基醛、烯烴和氟烷基作為起始原料（噻唑型預催化劑，cat. O存在下），選擇性得到超過120個含酮官能團的例子，產率高達99%。大量芳基醛中含有官能團（如MeO、X、HO）的芳環化合物反應良好。一些雜芳基（包括2-呋喃基、2-噻吩基、3-N-苄基芳芳基和3-吡啶基）醛也表現出較高的反應活性。

Wang 課題組報道了一種 NHC 催化的自由基三氟甲基化反應，該反應由醛、烯烴和 Togni 試劑三部分組成。相同條件下，（雜）芳基醛和單取代烯烴均表現出很好的耐受性。在苯環上具有供電子基團（如Me和RO）和吸電子取代基（如F、CF₃、二氧化氮和CN）的化合物均具有很好的兼容性。

Wu 課題組報道通過 NHC 催化實現烯烴的酰氟烷基化。在噻唑型卡賓前體(cat. Q, 25 mol%)和Cs₂CO₃ (1 eq.）的存在下，由（雜）芳基醛、苯乙烯和全氟烷基鹵化物的三組分反應合成了多種α-芳基-β-全氟烷基酮。

Chen、Huang 及其同事報道了一種 NHC 催化的四組分反應，該反應通過與烯酸酯中間體進行自由基接替偶聯。通過烯醛和烯烴高效且選擇性地得到了各種β-叔-γ-季羧酸衍生物，Togni’s 試劑和一種含有噻唑的親核試劑(cat. R)作為預催化劑。

Wang 課題組報道了通過 NHC-光氧協同催化實現惰性烯烴的酰基二氟甲基化反應。以2-(二氟甲基)磺酰)苯並[d]噻唑為二氟甲基化試劑，各種（雜）芳醛和（雜）芳烯烴都可以在這種温和條件下高效反應，並且還可使用該方法對一些生物活性化合物進行有效修飾。

Wang、Tsui 和同事報道了一種 NHC 催化的乙烯基烯烴、醛和 CF₂HSO₂Na 的三組分酰基二氟甲基化反應。各種取代芳香族醛和脂肪族醛都可以順利進行該反應。許多乙烯基（雜）芳烴都可以適用於此反應。該方法還成功地應用於一些藥物或生物活性分子的后期修飾。

Cheng 和 Wang 課題組報道了在 NHC 和 Mn 協同催化下烯烴的三組分自由基酰基氟烷基化反應。該方法具有適用範圍廣、官能團兼容性好等優點。作者假設了這種轉化的可能機制：通過NHC催化劑與醛反應生成藍光中間體Id。隨后，Id被鹼去質子化，形成中間體IId。接下來，MnII催化的SET從IId到CHFBrCOY生成烷基自由基IVd和NHC結合的酮基自由基VId（通過Lewis酸MnII-配合物IIId）。之后，IVd自由基加成到烯烴的C-C雙鍵上，傳遞轉位自由基Vd，與酮基VId進行自由基-自由基偶聯，釋放出NHC催化劑，得到最終產物。

Studer 課題組報道了苯乙烯的自由基酰基三氟甲基化。通過光氧化/NHC催化，實現丙酰基氟化物、苯乙烯和 Langlois 試劑（CF₃SO₂Na）的三組分偶聯並以中高產率得到了各種 β-三氟甲基化烷基芳基酮。

最近，Cheng 和 Wang報道了通過 NHC/photoredox 協同催化的芳基氟化物和 CH₂FSO₂Na 對烯的單氟甲基化反應，以中高收率得到了多種單氟烷基芳基酮。該方法具有條件温和、底物範圍廣和較好的官能團耐受性等優點，具有不同電荷效應和空間結構性質的乙烯基芳烴都是適用的。

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如論文作者所言，儘管這一領域近年取得了顯著進展，但仍存在侷限性和諸多挑戰尚待解決。下一階段，我們還需更多地關注底物範圍的擴大、新試劑的開發、新型轉化的探索（特別是NHC催化的不對稱氟烷基化的開發），以及用於構建複雜和環狀框架的起始材料和反應過程的創新設計。

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參考素材：DOI: 10.1039/d3qo02098c

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