創新葯二哥，開始用「人海戰術」

2024年3月19日及4月15日，信達生物的IBI130（TROP2 ADC）、IBI133（HER3 ADC）陸續獲批臨牀，進一步擴充了公司ADC管線的版圖，這也讓信達生物臨牀在研資產數量來到了5款。

目前，在國內佈局ADC的藥企中，信達生物的管線數量僅落后於恆瑞醫藥的6款，與百奧泰、樂普生物並列第二。據信達生物介紹，公司仍在推進多個ADC新管線的早期探索，已經探明的有EGFR/B7H3雙抗ADC。

從信達生物已進入臨牀ADC的目標靶點看，均為國內前幾大熱門靶點，這未免會有市場投資者質疑公司有進行「人海戰術」之嫌。

不過，儘管信達生物部分臨牀ADC管線進度不及國內*同行，但並不意味着后續不能突圍而出，公司佈局仍有可圈可點之處。

1、CLDN18.2 ADC，走在國內最前頭

信達生物的IBI343有望成為全球*CLDN18.2 ADC新葯，其早在2024年年初就啟動了治療胃或胃食管交界處腺癌患者的三期臨牀G-HOPE-001研究，較阿斯利康/康諾亞&樂普生物合作的AZD0901佈局全球大三期臨牀更早，目前同處於三期臨牀的還有禮新醫藥/Turning Point（BMS）的LM-302。

儘管IBI343已經進入臨牀三期，但尚未披露人體實驗數據，目前只公開宣佈胃癌達成概念驗證（Poc）。

在藥物設計層面，IBI343基於信達生物與Synaffix的合作採取差異化設計，不僅進行了Fc Silence突變（高內吞、避免ADCC介導的消化道毒性），採取定點偶聯技術保證穩定均一的DAR4，同時使用了TOPO1i毒素（具有更強的旁觀者效應）；這也使得，雖然IBI343的DAR為4，但體內活性比DAR為8的DXd-ADC更強，親水性更好、PK更好。

在初步驗證性的數據中，似乎能瞧出信達生物喊出IBI343是「潛在同類*」的一些端倪：

1）劑量：在IBI343一期爬坡劑量設計上，信達生物設置了5個檔，*0.3mg/kg，最高10mg/kg，對於一個DAR4的ADC能夠爬坡到這個劑量水平，無疑能夠説明一些問題；

2）安全性：公司觀察到IBI343的安全性高於同行，胃腸道不良事件、低白蛋白血癥的發生率較低，因不良事件停藥的發生率較低；

3）療效：療效數據尚未披露，公司初步驗證披露信息指出，IBI343治療的GC患者錄得了很高的ORR，同時大量患者獲得了高DCR。

CLDN18.2這個靶點，在全球被視為消化道癌症的兵家必爭之地，從阿斯利康、BMS、默沙東、安斯泰來等MNC的緊密佈局可以看出，其可填補目前后線消化道癌症的部分臨牀空白，而CLDN18.2 ADC顯然將大概率成為未來腫瘤學領域的重磅炸彈。

2、技術合作

一直以來，信達生物具備快速響應、執行力強的臨牀管線搭建能力，這與公司「借雞生蛋」、「自研加引進混合搭建」的策略是分不開的。

以信達生物在抗體領域為例，公司先后與Adimab、岸邁生物、韓美生物和羅氏合作，利用不同合作方的技術平臺來篩選化合物，例如信達生物已經上市的PCSK9抗體託萊西單抗，便是Adimab酵母篩選平臺篩選而出。

雖然在ADC領域信達生物依舊採取「自研+引進的混合搭建模式」來構建平臺，但對外合作頻次似乎不如抗體領域。

目前為止，公司對外達成了四次重大的合作，其中兩次是與Synaffix達成技術許可（首次是開發IBI343，擴大預計是嚐到了IBI343的甜頭繼續利用Synaffix平臺開發至少一款潛在同類*ADC）；與賽諾菲的一次合作是引進CEACAM5 ADC管線IBI126，但隨着IBI126海外註冊性臨牀失利，該管線國內推進后續不了了之；最新一次則是與Bolt Biotherapeutics宣佈合作，旨在開發三款ISAC藥物（下一代ADC，不過ISAC藥物多次遇挫）。

從信達生物已經公佈的臨牀ADC管線結構看，其貫徹使用了Synaffix的定點偶聯技術，以至於信達生物的ADC管線DAR值普遍在4（基於Synaffix定點偶聯技術的特點），所以Synaffix的技術平臺特點值得了解與分析。

Synaffix有三大核心技術平臺，分別是GlycoConnect™ 、HydraSpace™ 、toxSYN™。GlycoConnect聚糖偶聯技術優點在於其能夠形成穩定有效、特異性高的載荷偶聯，能夠幫助有效載荷能夠送達癌細胞，提高ADC的有效性和安全性；HydraSpace則是一種高極性化的連接子技術，可直接應用於任何現有抗體，且與所有類別的ADC的毒素兼容，其能夠降低載荷的疏水性，增加載荷溶解度；toxSYN則可以理解為一個化學鏈接-小分子藥物庫，能夠擴大ADC的構成類別。

當然，我們在前述的IBI343中也看到了信達生物對於ADC結構的改造，比如對抗體Fc段的優化、增加Linker的親水性等，公司在分子設計上有獨特的經驗和思考。

重點是，Synaffix的ADC技術平臺被行業企業廣泛認可，目前與超10家藥企展開合作，但是合作管線均未到商業化驗證階段，信達生物的IBI343註冊性臨牀驗證或許是*驗證Synaffix技術平臺的重大里程碑。

3、余味，徐徐而出的雙抗ADC

自BMS與百利天恆的創紀錄合作以來，雙抗ADC成為抗體偶聯領域的「熱門」，信達生物拋出還在臨牀前的EGFR/B7H3 ADC管線，不由得讓投資者細品。

值得注意的是，可能與康寧傑瑞的KN026和JSKN003的關係一樣，這款未來進入臨牀的EGFR/B7H3 ADC，或許是IBI334的衍生。

IBI334是信達生物開發的一款EGFR/B7-H3雙抗，同時也是全球*（FIC），目前已啟動針對多種實體瘤的一期臨牀。

無論EGFR還是B7-H3，兩個都是具備廣譜性抑癌靶點，前者的過表達在惡性腫瘤的演變中起重要的作用，比如在肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等均有EGFR過表達；B7H3是一個免疫檢查點分子，其主要功能是抑制T細胞的激活和擴增，防止過強的免疫反應，同時B7H3在肺癌、頭頸癌、乳腺癌、前列腺癌等過度表達。

顯然，IBI334和潛在EGFR/B7H3 ADC的兩大管線，未來的目標適應症大概率指向肺癌、乳腺癌和前列腺癌等大癌種。

更深入一些進行思考，或許前面信達生物的雙抗大批量的試錯，除了尋找合適的協同靶點管線組合外，可能也為未來公司大肆佈局雙抗ADC鋪平了道路。不過，雙抗ADC過往實力管線案例並不在少數，本身雙抗相比單抗就會增加藥物毒性，如今再在雙抗上增加「ADC彈頭」，無疑對藥物設計和藥物安全性給予了巨大的考驗，我們不妨留出更多時間去審視國內的雙抗ADC選手。

結語：已有不少案例證明，在ADC這個領域，后發不一定沒肉吃，信達生物在ADC領域雖「后發」，但執行力一如既往的優秀，管線上量的「人海戰術」只是一箇中性判斷，或許也是公司的試錯戰略之一。而最終跑出來的管線，或將更具價值。

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