骨髓瘤新葯開發或迎轉折點，一場攻克癌症的預演

血液瘤藥物研發或迎新變局。

4月12日，FDA召開了今年第3場腫瘤諮詢委員會（ODAC）討論會。

這次ODAC會議沒有討論具體藥物的臨牀試驗，而是聚焦於一個具有藥物臨牀轉折點意義的議題：

現有數據，是否支持微小殘留病灶（MRD）作為多發性骨髓瘤（MM）臨牀試驗的加速批准終點？

在對一系列數據進行分析討論后，最終，專家組以12:0的投票結果，支持MRD作為替代終點，用以MM新葯的加速批准。

這不僅意味着，歷經多年MRD終獲認證，從而有望大幅縮短MM新葯的上市時間，對於抗腫瘤新型試驗終點的開發和驗證，或許也會產生深遠的影響。

雖然上述投票結果尚不能代表FDA的最終決定，但鑑於專家組的壓倒性支持，以及FDA在這次會議前的積極審查，或許MRD很快會被納入FDA的監管實踐之中。

不止是血液瘤，MRD監測在實體瘤領域也大有可為。

一項在肺癌中開展的研究證明，超過99%的MRD陰性患者沒有復發，並且MRD在常規成像之前預測復發。這也意味着，肺癌MRD監測對於患者的預后管理可以起到非常關鍵的作用。

不僅是肺癌，包括結直腸癌、乳腺癌等實體瘤領域，MRD監測產品也都正在極速發展。未來，隨着研究的推進，MRD與其他腫瘤臨牀終點間的關係或許也將得以揭示。

對於MM或其他腫瘤新葯研發來説，未來幾年，令人興奮的挑戰或許是如何更好地利用MRD來指導臨牀及治療決策。

這一過程既充滿希望，又伴隨着諸多不確定性，但對那些能夠更早為患者帶來新治療希望的藥物，無疑將產生重大而有意義的影響。

1、從ORR到MRD

在MM領域，好藥輩出，大量最新的臨牀數據表明，無論初診患者還是復發后的患者的中期生存相比幾年前有了顯著的延長。

這也對MM新葯臨牀終點提出了新的要求。

過去，對於MM新葯的上市申請，主要通過無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）獲得常規批准，或者通過客觀緩解率（ORR）獲得加速批准。比如，2022年強生/傳奇生物的CAR-T療法獲批上市，依靠的就是98%的客觀緩解率數據。

但目前，這兩種類型的終點都面臨着各自問題。

首先是MM治療的緩解率普遍較高，對於新診斷的MM標準治療已達90%以上，難以通過ORR準確反映新治療的獲益。

此前，也有研究證明，ORR數據與總生存期獲益情況並不完全對等。

過去，不少腫瘤藥物靠着PFS或ORR這些替代終點上市，但最終不少藥物沒能將這些替代終點，與OS這一金標準畫上等號。所以FDA越來越希望藥企能提供可靠的總生存期數據，以證明新的療法真得可以幫助患者延長生命。

比如Abecma等CAR-T療法，在臨牀中也的確出現了OS受到損害的可能。在《新英格蘭醫學雜誌》一項III期臨牀研究的論文中，研究人員在附錄中披露，Abecma組中有30%的患者死亡，而標準治療組的患者死亡率為26%。

為此，FDA專門召開會議對CAR-T療法的風險-收益進行評估。當然，最終經過FDA專家的投票，以8:3的投票認為長期獲益大於風險，即Abecma的數據支持其用於三線至五線骨髓瘤治療藥時具有積極的風險獲益概況。

另一方面，隨着各種新型療法的涌現，MM患者的PFS明顯延長。標準治療的中位PFS已經大於6年，中位OS大於10年。隨之而來的，是新的治療需要更長的隨訪時間才能顯示PFS的統計學差異，加上入組時間和隨訪時間，甚至會超過10年。

對於藥企來説，很難接受一項臨牀動輒8年甚至10年，畢竟新葯的專利期是有限的；患者也很難用上新的治療藥物。

這種情況下，需要改革開發新的終點，用以早期能夠準確預測患者長期臨牀結果，使得新的有效治療能及時上市，給仍無法獲得治癒的MM患者帶來獲益。

MRD站了出來。

所謂MRD，即微小殘留病灶，指癌症患者接受治療后殘留的腫瘤細胞，含量或許微乎其微，但仍可能會引起患者癌症復發。

儘管MM仍不可治癒，但治療選擇非常多。從以前的化療、移植，到蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、抗血管生成抑制劑，MM預后得到了顯著改善，如今隨着CD38單抗、ADC以及CAR-T療法這些好藥的出現，MM更是趨於「慢性病」。

因此，對患者預后的監測和復發的早篩也隨之變得越來越重要。全球範圍內，血液瘤患者治療后需要監控MRD，早已是共識。

過去幾年，醫學界也一直在研究，如何將高質量的MRD數據和報告作為完善MRD預后作用的基礎，併成為支持評估臨牀上有意義的終點。

如今，在腫瘤學專家審查了支持多發性骨髓瘤藥物批准的替代終點的數據后，FDA諮詢委員會的12名成員一致投票，支持使用MRD作為替代終點，以加速批准多發性骨髓瘤的新療法。

有市場人士表示，鑑於專家組的壓倒性支持，以及FDA在這次會議前的積極審查，或許MRD很快會被納入FDA的監管實踐之中。

2、時機愈發成熟

通過MRD，研究人員使用最靈敏的技術，如流式細胞術NGF或二代測序NGS，來測量疾病負擔。

NGF和NGS分別可以將MRD檢測敏感度提高到10-5以上。MRD陰性也即105個有核細胞中可檢測出少於1個克隆性漿細胞。即MRD陰性結果，它代表了比ORR和CR更深層次的腫瘤清除。

有報道稱，MRD陰性更能準確提示患者預后。因此，國際骨髓瘤工作組IMWG也在傳統療效評估以外，新增了MRD療效評估。更有學者提出，MRD陰性應成為新的CR標準。

2020 年，發表在《血液進展》雜誌上的一項大型薈萃分析（涉及 44 項多發性骨髓瘤臨牀研究以及來自近 8100 名患者的 PFS 數據）表明，實現 MRD 陰性可以將疾病進展或死亡的風險降低 67%。根據該論文，在23項研究中，有近4,300名患者的總生存數據，MRD陰性與死亡風險改善55%有關。

這項研究在學術界引起了轟動，但FDA沒有被説服。4月12日，FDA專家召開諮詢委員會會議審查新數據，專家在審查EVIDENCE和i2TEAMM對過去臨牀試驗進行的兩項獨立薈萃分析數據后，全票支持MRD作為替代終點。

具體來看，EVIDENCE的研究，選取了在新診斷MM患者中開展的16項2/3期隨機對照研究，篩選匯總進行Meta分析，其中選取研究的MRD敏感性都達到10-5以上，研究主要目的是評估MRD陰性能否作為長期臨牀獲益的合理替代終點。

結果顯示，個體患者水平MRD與長期獲益存在強相關性，在所有新診斷MM（NDMM）,以及符合與不符合移植條件的新診斷患者（NDTE和NDTinE），與PFS的Global OR（全局比值比，大於1的Global OR 越高，代表相關性越強）水平分別為4.72、2.45和6.15, 顯示出患者MRD與PFS強相關性。類似地，結果同樣顯示患者MRD與OS結果的強相關性。

而在反映MRD終點與研究長期終點相關性的試驗水平方面，結果顯示，在所有NDMM中，MRD與PFS/OS存在一定程度的相關性。比如，在OS方面，在所有NDMM中，由於進展后交叉或接受其他線數的治療，MRD與OS終點呈現出弱至中等相關；而在NDTinE中，MRD與OS終點呈現出中等至強相關。

i2TEAMM研究則納入了20項多中心隨機對照研究，對超過1.2萬名新診斷及復發難治MM患者(NDTE,NDTinE和RR)的數據進行Meta分析，以評估早期MRD終點（9個月及12個月MRD陰性率）是否能作為預測長期臨牀獲益的早期終點。

結果顯示，9個月MRD陰性與PFS終點，在NDTE、NDTinE與RR患者中的Global OR值分別達到3.06、9.80和8.24，顯示出強相關性；在OS終點中，也顯示出強相關性。

而在試驗水平方面，結果顯示，9個月MRD陰性率顯示出與PFS、OS終點均呈中等強度相關。

綜合分析，EVIDENCE及i2TEAMM均認為MRD可以作為支持MM加速獲批的合理終點。

越來越多數據分析證明，使用MRD作為替代終點的時機或許已經成熟。

總體上，FDA認可上述兩個獨立Meta分析的方法和結果。與此同時，基於兩個申請人提交的所有數據，FDA還開展了額外的Meta分析，以驗證利用所有數據是否會影響結果或結論。

結果顯示，個體患者水平，在所有不同MM人羣中，9個月與12個月MRD陰性與PFS和OS分別顯示出強相關性；試驗水平方面，MRD與PFS在多數疾病亞組中顯示出弱至中等的相關性，NDTinE亞組中顯示出強相關性；MRD與OS的相關性總體更弱。

雖然MRD的改善可能無法預測長期臨牀益處的風險，但FDA也指出這是使用任何早期終點的風險。

3、新的轉折點？

如果FDA最終同意以MRD作為替代終點，這將意味着骨髓瘤新葯開發的一個轉折點，藥企的臨牀時間將大大縮短，藥物能夠更快地到達患者手中。

在此前的美國血液學會年會上，來自Atrium Health的醫學博士 Peter Voorhees 提出了一項假設的3期試驗，該試驗將針對強生的Darzalex或賽諾菲的Sarclisa與武田的Velcade、百時美施貴寶的Revlimid和類固醇地塞米松的組合的雙抗用於符合干細胞移植條件的一線患者。

根據Voorhees的計算，爲了在統計學上顯示PFS益處，該試驗需要招募1700多名患者，並且需要近10年的時間才能達到最終的PFS分析。

但如果基於MRD作為替代終點，情況就會不一樣了。弗雷德·哈奇癌症中心研究多發性骨髓瘤的醫生研究員拉胡爾·班納吉估計，在某些情況下，基於MRD的治療效果分離可能在治療后四個月就開始顯現。

負責EVIDENCE研究的Landgren博士相信，在試驗開始3年后，就可以讀出有意義的、具有統計學意義的MRD改善。

而在i2TEAMM的研究中，若以MRD作為早期終點，研究結果可在9至12個月內獲得，而不是5年多的時間。

那麼，如何應用MRD加速MM新葯研發呢？

根據FDA的補充説明，在傳統的「后線單臂-前線隨機對照」的兩個試驗開發方法中，MRD可以在復發難治MM的后線治療的單臂研究中替代ORR，基於MRD和DOR的緩解時間以獲得加速批准，並繼續在前線治療的隨機對照研究中，將MRD作為次要終點進一步驗證。

另一種方式則是FDA推薦的 「單一試驗方法」，可以基於一個隨機對照試驗中的MRD評估，如MRD未達陽性仍可繼續研究，再通過同一試驗中對長期臨牀結果進行隨訪，基於PFS和OS等長期獲益獲得常規批准。

當然，這仍存在一些侷限性和不確定性。比如，可能由於時間原因，CAR-T療法的試驗未被納入meta分析。此外，各試驗的評估時間和隨訪時間各不相同。

此外，由於試驗需要滿足一些預先設定的標準才能納入meta分析，因此結果可能無法反映其他未達到標準的試驗中MRD與PFS之間的關係。

而在去年《臨牀癌症研究》發表的一篇文章中，包括腫瘤學主任Richard Pazdur在內的FDA官員指出了，過去使用MRD的血液瘤藥物應用存在的幾個問題。如在評估的癌症類型中，多發性骨髓瘤「儘管提交數量最多，但MRD數據的接受率*」。

FDA指出，主要問題源於檢測MRD的檢測方法。在許多情況下，基於NGS的檢測無法鑑定出適合追蹤的惡性腫瘤。FDA表示，這些缺失的數據使整體結果無法解釋。

FDA專家小組提出的另一個擔憂是，開放MRD方法可能對藥物開發產生潛在的意外后果。由於過於關注MRD，藥企可能會放棄不顯示早期MRD信號的有效藥物。這也是為什麼FDA更推薦採用「單一試驗」方法。

雖然關於如何*地使用MRD仍然存在懸而未決的問題，但FDA也表示，進行的薈萃分析代表了對MRD的穩健評估，支持其預后價值，提供有關MRD評估適當時機的信息，並表明MRD可能適合用作支持加速批准的中間臨牀終點。

不過，MRD與其他支持加速批准的臨牀終點一樣，一切的前提是最終能夠證明長期獲益。而隨着監管的轉變，MRD或許也將再次迎來一個加速發展的轉折點。

全球範圍內，血液瘤患者治療后需要監控MRD，早已是共識；而實體瘤MRD檢測的臨牀研究，同樣熱火朝天。包括肺癌、結直腸癌、乳腺癌等實體瘤領域，MRD監測產品也都正在極速發展。

可以確定的是，未來MRD檢測並不會侷限在血液瘤領域，更會在實體瘤領域大展拳腳。當然，從敏感性、克隆異質性、可及性和樣本要求等方面來看，實體瘤MRD對於技術的要求更高。

任何時候，可靠的檢測技術獲得的MRD都是預后管理的重要指標，在此基礎上，才能更進一步研究、揭示其與腫瘤臨牀終點、患者長期獲益間的關係。

這一次，FDA專家的全票支持，意味着多年MRD終獲認證，這或許是腫瘤藥物臨牀終點變化的一個開端。

對於MM或其他腫瘤新葯研發來説，未來幾年，令人興奮的挑戰或許是如何更好地利用MRD來指導臨牀及治療決策。

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