以打通商業閉環為前提，「鋭正基因」專注非病毒載體體內基因編輯藥物開發｜早期項目

文｜胡香贇

編輯｜海若鏡

2023年年底，美國FDA接連批准了兩款CRISPR/Cas9基因編輯療法上市，分別為福泰製藥/CRISPR Therapeutics的Casgevy和藍鳥生物的Lyfgenia，適應症均為鐮狀細胞病。自此，基因編輯療法作為一種現實可觸的治療方式，而非僅僅是一類「fancy」的科學概念的時代終於到來。

2021年時再次投身創業、成立基因編輯公司鋭正基因的王永忠博士，押注的正是這樣一個時代。當時，王永忠已經在任職的多家公司中接連嘗試了細胞治療、抗體藥等類型的產品開發，曾推動國內首個銷售額過10億元的創新葯康柏西普中美雙報且成功上市

基於近20年的科學研究、產品項目運營及CEO 管理經驗，目前，鋭正基因針對轉甲狀腺素蛋白澱粉樣蛋白沉積病（ATTR）的在研體內基因編輯藥物ART 001已進入人體臨牀階段，並取得相關臨牀數據。此外，公司還有4款不同階段的基因編輯療法管線在研。

體內基因編輯更可能「打通商業閉環」

王永忠對36氪解釋了選擇體內基因編輯，而非更多中國企業樂於嘗試的體外基因編輯技術的原因。

簡單理解，體外基因編輯其實可以被視為利用基因編輯工具去賦能細胞治療，技術相對成熟，如此前獲批的Casgevy。但從可治療的領域來講，由於很多疾病不適用於細胞移植，這項技術存在適應症拓展問題，尤其是從罕見病到常見病；另一方面，個體化產品高昂的製備成本也註定了這類藥物「很難普及到更多患者」，這與王永忠一貫的選項思路相悖。

Casgevy和Lyfgenia獲批后，公佈定價分別為220萬美元和310萬美元。有從業者對36氪提到，針對同適應症的兩款產品價差近百萬美元，透露出的信號是哪怕作為全球最大藥物市場的美國，未來對待前沿創新產品的態度同樣是追求「性價比」，這也為后來者們提供了一定方向。

「早年間，我也做過成功上市的前沿創新葯物，但最終沒能成功商業化，」王永忠坦言：「因此，后來無論做哪類產品，我都希望找到不僅非常有競爭力，且能實現完整商業閉環的方向。」

在他看來，這類產品首先要從「推迟疾病進展轉向讓疾病不再進展、甚至治癒」，形成療效優勢；其次，跳出細胞、病毒等當前「很難降到可使用價格」的思維，走非病毒或非細胞的製藥方式，形成成本優勢；最后則是適應症優勢，即不限於罕見病，能夠覆蓋更多患者。

「在現有行業所知的藥物類型里，能夠滿足上述三個條件的技術就是體內基因編輯。」

顧名思義，體內基因編輯發生於人體內，主要作用成分是2種RNA，需進入細胞后發揮作用。現階段，經驗證的基於脂質納米微粒（LNP）遞送的體內基因編輯藥物，可以被製作為一類通用性的治療性藥物，能夠實現大規模生產后，直接輸入患者體內；此外，通過與靶向不同組織和器官的載體結合、編輯不同的靶點，這類藥物可實現針對不同適應症的治療。

但相較體外基因編輯而言，體內基因編輯對安全性的要求更高，技術難度更大，專利也相對缺乏。且技術挑戰之外，CMC和臨牀轉化等能力也是決定產品最終能否從小規模的實驗室生產走向工業製造、商業化的重要因素。

這項在海外都少有人成功的技術，中國企業是如何做的？

王永忠提到，鋭正基因花費了很長時間拆解體內基因編輯技術的構成單元，細緻到「它無法再向下分解」。首先是核酸技術、編輯技術和遞送技術三個基礎大單元，繼續拆分之后，比如核酸技術單元之下，包括mRNA的合成和gRNA的合成，其中mRNA合成的技術單元又會再被細分為質粒、酶、IVT三個小技術單元。

「當分解到這個程度時，我們發現，其實大部分技術單元此前雖沒有在基因編輯藥物上做過，但都有過同類型的工業化經驗。對我們來説，這不是一個轉化門檻高到沒辦法做的事情。」比如在gRNA的合成問題上，如何做到高純度、長片段十分考驗技術能力，鋭正基因通過對gRNA的優化，在做到合成GMP級/g級長片段gRNA合成能力的同時，保證了編輯的效率，降低了脱靶概率。

據介紹，基於這些前期的鋪墊工作，鋭正基因現已搭建起「產業及端到端體內基因編輯技術平臺」，其以LNP為載體的體內基因編輯藥物研發已進入人體臨牀試驗階段。

此外，王永忠介紹，這種分子藥的形式，也決定了體內基因編輯產品從生產和研發成本，以及藥物經濟學兩個主要維度都存在優勢。「除去規模效應帶來的成本降低，一次治癒也可省去后續治療、看護花費。預計體內基因編輯技術成熟后的價格在幾十萬元內。」

臨牀數據安全性表現良好

現階段，以LNP為載體的體內基因編輯是全球藥物研發最前沿的技術領域之一。從管線研發角度，目前已對外披露人體臨牀數據的企業包括鋭正基因、Intellia Therapeutics和Verve Therapeutics等，主要針對ATTR。

ATTR是一種由錯誤摺疊的轉甲狀腺素蛋白（TTR）不斷積累引發的疾病，與TTR基因突變相關，是一種罕見遺傳性疾病，可能會導致多個器官的功能受損，可通過抑制TTR基因表達得到緩解，是當前許多基因治療、基因編輯相關概念公司早期立項的選擇。據Intellia此前發佈的統計，全球範圍內受遺傳性ATTR影響的患者規模約為5萬人，野生型ATTR患者20-50萬人。近期有研究表明，實際ATTR患者更多，甚至可能達到百萬數量級。

但從治療方式上來説，全球針對ATTR的治療手段相對匱乏，且價格高昂，通常需要延續一生，疾病負擔較重。基因編輯技術的「一次治癒」，能夠在現有治療方式上形成補充。

如前文所述，體內基因編輯技術對安全性的要求更高，主要體現在基因組和臨牀兩個層面。針對前者，鋭正基因的ART 001實現了在20倍飽和劑量下未出現脱靶編輯；臨牀層面，公司方面在今年1月的世界精準醫療大會上披露，2023年啟動臨牀后，ART 001在實現4周將TTR降低90%以上的同時，未出現輸液相關反應。較同類型產品而言「存在一定優勢」。

「從病例比例上來説，這也意味着不僅現階段的10個人中1個出現輸注反應的病人都沒有，未來入組病人更多時這個問題也不會發生。」

在王永忠看來，達成這個效果，離不開公司在轉化能力上的優勢。以前述輸注反應的發生為例，可能就是製劑配方存在問題，這對於在工業界深耕數十年、擅長做轉化的團隊來説，算得上「基本功」。也正是這種從技術轉化和產品落地反向切入的思維方式，讓鋭正基因在成立短短兩年的時間里，快速推動了多條管線研發。

除001之外，鋭正基因還有4款不同階段的基因編輯療法管線在研，目前均未對外披露具體靶點。但王永忠對36氪透露，其中一款有望在2024年獲得臨牀數據，另一款或將在今年推進到臨牀。

據瞭解，針對現有研究成果，鋭正基因已經在和海內外企業接觸，尋找更多合作的可能性。