RSV疾病負擔凸顯 市場空間廣闊，三葉草生物管線優勢明晰 研發實力強勁

近期呼吸道病毒來勢洶洶，眾多醫院兒科人滿為患，呼吸道疾病頻發。據專家介紹，隨着氣温下降，呼吸道合胞病毒（RSV）進入高發季節。例如在北京，目前肺炎支原體已非兒科就診首因，前三位是流感、腺病毒、呼吸道合胞病毒（RSV），RSV已上升到第三位。今天上午，#合胞病毒#話題衝上微博熱搜，有網友崩潰發問「這又是什麼！「

事實上，RSV還曾在今年夏季反季節流行過，但由於自然RSV感染不能誘導長期免疫記憶反應，而且國內暫無針對RSV感染的疫苗和特效治療藥物，正因如此，各藥企RSV管線的點滴進展都牽動人心。 近日三葉草生物（02197.HK）在上海舉辦了「呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗企業交流會」，介紹了自研的RSV候選疫苗SCB-1019臨牀前概覽，展現了該疫苗臨牀前研究中凸顯的四大優勢，還給出后續臨牀開發計劃，盡顯於RSV疫苗領域的「雄心壯志」。

RSV特性決定疫苗不可或缺，市場前景廣闊

RSV的棘手之處，與該病毒的特性有關。

呼吸道合胞病毒（簡稱「RSV」）是一種常見的呼吸道病毒。由於受病毒感染的細胞會融合在一起，形成類似「合胞體」的大細胞結構，因此被形象地賦予了呼吸道「合胞」病毒的名稱。RSV是一種RNA病毒，通過飛沫和密切接觸傳播，傳染性強，症狀類似流感但其實更為嚴重：包括發熱、咳嗽、胸痛、哮喘、甚至呼吸困難。因RSV病毒感染主要影響的是下呼吸道，是導致肺炎和細支氣管炎的常見原因，因而發病症狀兇險，致死率高。

RSV最易侵襲感染的高風險人羣是「老年人」和「嬰幼兒」羣體，亦即每個家庭「生命的兩端」。

據悉老年人（≥60歲)羣體中，感染RSV導致的死亡率高達8%；RSV感染還是引起嬰兒肺內感染（如毛細支氣管炎和肺炎）住院的第一大原因，該病毒對於1歲內嬰兒尤其危險，部分1歲內嬰兒感染合胞病毒后易出現「反覆喘息」，這是肺功能受損的表現，它所造成的影響可持續10年以上。RSV感染也是全球範圍內第二大嬰幼兒致死原因，每50個不滿5歲的兒童死亡案例中有1例是由於RSV感染導致的。

業內人士認為，RSV感染切實關乎每個家庭 「生命的兩端」，極應引起重視。我國為全球合胞病毒流行高發國家之一，由於RSV的病毒特性和其導致的疾病負擔，加之目前國內尚無有效針對RSV的抗病毒治療藥物，針對RSV病毒感染的預防就十分重要。RSV疫苗不可或缺，未被滿足的醫療需求缺口巨大。相應的，安全高效的RSV疫苗一旦上市，市場體量也可想而知。

今年5月美國藥監局(FDA)首次批准的兩款RSV疫苗，分別來自GSK和輝瑞。觀察其市場表現，2023年3季度是獲批的這兩款RSV疫苗第一個完整商業化季度，兩款疫苗總計季度銷售額超過10億美金，遠超業界和資本市場預期，成為除疫情特殊情況外，疫苗銷售最快突破10億美金的爆款單品。 這樣的市場表現，再次力證了該領域的疾病負擔和市場需求。

未滿足的廣闊臨牀需求，兩款海外已獲批RSV疫苗的首輪市場表現，令海內外疫苗企業都聚焦在RSV疫苗這一大單品的研發，但由於其開發壁壘極高，成功開發安全有效的RSV疫苗道阻且長。

RSV疫苗開發路徑已明晰，三葉草生物候選管線突出

事實上，從國際上而言，針對RSV疫苗的研發歷史長達70多年。

縱觀歷史，在人類研發RSV疫苗期間，還發生過比較嚴重的臨牀試驗事故，但海內外科學家屢敗屢戰，不斷試錯以積累經驗，直到2013年美國國立衞生院(NIH)的科學家解析后發現中和抗體結合的F蛋白結構是棒球型融合前的構象(Pre-F)，而不是以前業界所認為的球棒形狀的融合后構象(Post-F)。在此基礎上，科學家們設計出了穩定的融合前構象的蛋白抗原，而后處於研發中和接近成功終點的RSV疫苗廠商，都是按照這條思路得以成功開發抗原。

直至今年，RSV疫苗研發已有了突破性進展：2023年5月美國藥監局(FDA)首次批准GSK和輝瑞的兩款RSV疫苗，皆採用的是重組蛋白路徑。國內目前尚無獲批上市的RSV疫苗，不過已有一批藥企的研發路徑頗具説服力，例如三葉草生物，其RSV候選疫苗的研發也採用重組蛋白路徑。

據悉，三葉草生物重組蛋白路線的二價RSV候選疫苗SCB-1019的開發始於2020年初。目前，基於三葉草生物創新獨有的全人源蛋白質三聚體化(Trimer-Tag)技術和差異化的突變策略，三葉草生物成功開發出高度穩定的，接近於天然序列和天然融合前F(Pre-F)結構的三聚體抗原，並已經申請專利。

四大特點展現臨牀優勢，三葉草生物將加速推動臨牀申報和開發上市進度

在近日三葉草生物（02197.HK）舉辦的「呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗企業交流會」上，超一百多位機構投資者和多家國內券商分析師團隊參加。這是三葉草生物登陸港股以來第一次舉辦大規模線下交流活動，披露了RSV候選疫苗SCB-1019在臨牀前試驗中的四大亮點，勢頭強勁，引發市場關注。

其一，該候選疫苗臨牀前數據亮眼：臨牀前試驗中頭對頭比較已商業化的兩款RSV疫苗，SCB-1019展現了更高的中和抗體和更高質量的抗體水平：在免疫原性實驗中，同等劑量情況下，SCB-1019誘導的針對A和B兩個RSV株系的中和抗體水平都是已商業化兩款RSV疫苗的約2倍；同時SCB-1019誘導的抗體質量也有明顯差異化的優勢，SCB-1019誘導的中和抗體水平較高，而非中和功能的結合抗體水平較低（結合抗體包括抑制病毒感染細胞的中和抗體和不具備此功能的非中和抗體）。這顯示SCB-1019有潛質成為全球更高效的候選RSV疫苗競品。

其二，該候選疫苗預計不會誘導預存免疫，有望滿足年度、季節性接種的需求：與季節性流感疫苗類似，RSV 疫苗也需要每年重複接種，因為體內中和抗體水平會隨着時間的推移，伴隨RSV暴發高峰（通常在冬季）而減弱，因此年度、季節性接種對RSV感染的有效保護不言而喻。

目前有已獲批的RSV疫苗可能因為技術原因誘導了預存免疫，則可能導致后續接種無效。例如GSK獲批的單價RSV-A疫苗Arexvy，在其全球III期臨牀試驗中，觀察到接種第1劑12個月后，繼續接種第2劑的保護效力無效，且很難誘導其中和抗體水平增強。這可能同其三聚體化技術有關，因為非人源的T4 Foldon可能會誘導預存免疫，導致針對融合前F(Pre-F)免疫應答的干擾。

三葉草生物的RSV候選疫苗SCB-1019, 得益於全人源的蛋白質三聚體化(Trimer-Tag)技術，基於過往開發疫苗的多項臨牀試驗經驗，未曾觀察到產生預存免疫的現象，因而極具潛力可滿足RSV疫苗需要年度、季節性加強的接種需求。

其三，該候選疫苗作為二價RSV疫苗，具有更好的免疫廣譜性：RSV病毒有A和B兩個亞型，在流行季通常出現A和B交替或同時流行的現狀。GSK獲批的單價RSV-A疫苗Arexvy在其III期臨牀試驗中觀察到針對RSV-B的保護力和保護持久性較差。同時另一家美國藥企Icosavax的單價RSV-A疫苗也在其全球Ib期臨牀中也同樣觀察到針對RSV-B的中和抗體水平和其持久性較差。因此，高效的RSV疫苗必須具備能夠針對兩種病毒亞型的免疫學廣度，並能誘導產生廣譜且持久的中和反應。

其四，該候選疫苗具備潛在行業最佳的安全性和耐受性：輝瑞、GSK（使用了水包油乳化佐劑)和Moderna不同廠商的RSV疫苗產品在臨牀試驗中已觀察到明顯安全性和耐受性的差異。安全性是疫苗接種的重要考慮因素，尤其RSV疫苗的主要目標人羣是老年人和嬰幼兒。三葉草生物的SCB-1019將不採用水包油乳化佐劑，或可顯示優異的安全性和耐受性特點。

據三葉草生物相關人士表示，三葉草生物已加速在中國和全球推動臨牀申報和開發工作，預計於2024年上半年進入臨牀I期，致力於成為具備全球同類產品競爭力的中國自研RSV疫苗領軍者，守護每個家庭「生命的兩端「，以優質疫苗護佑千萬家庭。