從EGFR選擇性看百利天恆雙抗ADC

轉自：豐碩創投

全球ADC研發熱潮，為NSCLC領域貢獻出HER3、EGFR、TROP2等諸多優秀的藥物靶點，BL-B01D1作為全球首款進入臨牀的EGFR/HER3雙抗ADC，在晚期NSCLC治療中表現亮眼。在末線NSCLC治療中，早期響應率數據十分搶眼，基本碾壓同靶點以及其它靶點ADC。

EGFR、HER3雖是研究已久的老靶點，但抗體、ADC等大分子藥物的開發卻多有坎坷。HER3尚未有靶向藥物獲批，EGFR抗體在NSCLC獲批有兩款抗體，但也僅Amivantamab雙抗撐得起門面。下文通過回顧對比早期臨牀項目，看看兩個經典靶點與ADC結合之下的BL-B01D1有何特別之處？

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EGFR ADC

艾伯維開發Depatuxizumab Mafodotin（ABT-414）由EGFR抗體ABT-806、單甲基澳瑞他汀-F（MMAF）毒素，通過不可裂解的馬來酰亞胺己基連接子偶聯，DAR值為4。艾伯維強調了ABT-806抗體，對比西妥昔單抗與panitumumab對EGFR親和力較弱，降低了對正常組織的副作用。

ABT-414以膠質母細胞瘤（GBM）為主要開發方向，在I期臨牀中顯示出治療潛力，也同時發現存在較高的眼毒性（91%）。最終ABT-414在新發GBMIII期以及復發GBM II期兩項臨牀中，主要終點OS與對照組間沒有顯著性差異。ABT-414曾在1/2 期臨牀中探索在鱗狀NSCLC等實體瘤的治療潛力，但是並未繼續推進。

艾伯維第二款EGFR ADC ABBV-221，由AM1抗體與單甲基奧瑞他汀-E（MMAE）毒素組成，DAR值為3。ABBV-221提高了抗體部分對EGFR的親和力，AM1比AT806親和力提高10倍，不過仍保持低於西妥昔單抗，三者KD值分別為2.2E-07M、2.3E-06M、4.0E-9M。     

圖1 AM1、AT806、西妥昔單抗結合EGFR親和力數據（來源：資料1）         

臨牀前研究顯示，親和力提高以及Kd降低，讓ABBV-221在腫瘤攝取上要優於ABT-414。同時，抗體部分親和力提高（非更換MMAE毒素），也增強了ABBV-221體內抗腫瘤活性。為降低眼毒性，也將MMAF毒素換為MMAE。不過ABBV-221在I期臨牀后便終止開發，原因為療效與安全性不及預期。

Forbius公司的AVID100由高親和力抗體MAB100，通過可剪切連接子與微管抑制劑 DM1偶聯。MAB100結合EGFR的KD值為2 nM（和西妥昔單抗在一個數量級），採用了能夠阻斷EGFR功能的抗體，在臨牀前研究中有效降低了眼部不良反應。RP2D約為6 mg/kg Q3W（實體瘤），Forbius稱是已報道的美登素類payload ADC中最高RP2D，不過這款產品在II期臨牀階段終止。

樂普生物MRG003,為高親和力人源化EGFR抗體（親和力比西妥昔單抗提高約6至7倍），換為可降解的vc接頭連接MMAE毒素。在已上市ADC藥物中，Polivy、Padcev、Tivdak、維迪西妥均採用了vc-MMAE組合，相比當下熱門的拓撲異構酶I抑制劑容易引發ILD，MMAE在這方面佔有優勢。MRG003 I期臨牀中表現出良好的安全性，大部分AEs程度較輕，≥3級TRAE主要為血液毒性，EGFR相關皮膚AE發生率也比西妥昔單抗、帕尼單抗報道的更低。

圖2 MRG003晚期實體瘤I期臨牀中≥10%TRAE（來源：資料2）

小結：艾伯維在兩款ADC的抗體篩選過程中，強調了ADC抗體部分的親和力比已上市EGFR單抗要低，防止EGFR相關AE過高，最終卻未能有所收穫。而樂普MG003選用高親和力抗體結合成熟的vc-MMAE平臺，反也有不錯的安全性表現，包括已上市的Akalux（Cetuximab sarotalocan），抗體部分也是直接用了西妥昔單抗。

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EGFR雙抗ADC

雙抗或雙抗ADC藥物的開發的根本目的在於增效、減毒，期望通過多通路作用增強療效，以及提高對腫瘤靶向性減低外周副作用。針對像正常組織也有表達的EGFR靶點，雙靶藥物能夠實現降低外周在靶毒性更為重要。

德國Merk對EGFR/MUC1 ADC的介紹中，強調了通過雙靶點定位提高特異性降低副作用，同時協同結合增加腫瘤內化率增強毒素作用的設計思路。

圖3 德國默克EGFR/MUC1 ADC（來源：公開資料）

阿斯利康的EGFR/cMet雙抗ADCAZD9592，通過可切割Linker將抗體與TOP1i載荷AZ14170132偶聯，相較於EGFR，AZD9592對cMet具有更高的親和力（＞15 倍）。根據阿斯利康的專利，在與同一cMet臂B0957組合的雙抗中，EGFR臂為高親和力的DQ6（KD=5.9 nM）是，EGFR臂是內化作用的主要驅動；EGFR臂換為親和力較低的RAA22（KD=45 nM）時，需要EGFR與c-Met臂共同參與纔能有效內化（原文如下）。

另外兩個可參考的雙抗的案例為羅氏的EGFR/HER3雙抗duligotuzumab，強生的EGFR/c-Met雙抗amivantamab。

Duligotuzumab主要通過親和力篩選獲得Fab，雙抗對HER3的選擇性稍高於EGFR，親和力Kd值分別為0.4 nM、1.9nM（比值為4.75倍），體外活性優於單獨使用西妥昔單抗或HER3單抗。在II期臨牀中聯用FOLFIRI治療晚期CRC，duligotuzumab未能優於西妥昔單抗，因為早期胃腸道毒性等AE過高，患者過早地減少了化療藥物劑量導致ORR下降。

相對比duligotuzumab，amivantamab的篩選過程則更為嚴謹，親和力檢測，聯同體外實驗如EGFR磷酸化、MET磷酸化、癌細胞增值抑制的多層篩選才確定的。Amivantamab對MET結合親和力是EGFR的35倍，KD值分別為0.04nM、1.4nM。Amivantamab已獲批EGFR20ins NSCLC二線治療，整體安全性可接受，EGFR相關AE主要為1-2級。

阿斯利康的專利提示，EGFR雙抗篩選過程中對不同靶點親和力的選擇與平衡。在上文幾款（候選）藥物中，雙抗對EGFR的選擇都弱於另一靶點。結合早期艾伯維兩款EGFR ADC的開發思路，這樣設計的好處是，適當地降低對EGFR親和力進而減少靶點相關AE，再提升對另一個靶點親和力加強腫瘤特異性。

百利天恆子公司公開的EGFR/HER3雙抗專利US2022075445（根據公司招股書，這個專利應該是雙抗SI-B001，即BL-B01D1 ADC的抗體部分的説明）中，雙抗對EGFR選擇性比HER3更高，KD值相差1~2個數量級，思路基本和上述相反。

圖5 百利天恆EGFR/HER3雙抗親和力數據（來源：資料4）

BL-B01D1在晚期實體瘤（NSCLC\NPC\HNSCC\SCLC）臨牀研究中具有可接受的安全性，≥3級TRAE主要為血液毒性，EGFR相關AE發生率較低均為1-2級，如皮疹13%、腹瀉17%、噁心33%。對比在不同患者人羣中EGFR/HER3雙抗的副作用，duligotuzumab在治療晚期CRC中皮疹、腹瀉、噁心發生率為79%、91%、49%。

圖6 BL-B01D1在晚期實體瘤中的安全性（來源：公開資料）

目前看來，BL-B01D1的確一定程度上EGFR相關AE，也許雙靶點中對EGFR選擇性高的思路也是可行？這里也對應了上文中提到的MRG003和Cetuximab sarotalocan的設計。

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HER3 ADC

第一三共的HER3 ADC（U3-1402，HER3-DXd）由patritumab抗體通過可裂解的四肽連接子與DXd偶聯，DAR值為8。2023JSMO上公佈的最新數據顯示，在既往接受EGFR-TKI±PBC治療失敗的EGFR突變NSCLC，cORR=40%，DCR=78.4%，mDOR=7.6個月，mPFS=6.4個月，mOS=15.8個月。

圖7 U3-1402在TKI耐藥NSCLC中療效（來源：2023JSMO）

Patritumab其實也是一款在NSCLC III期臨牀中失敗的HER3抗體，在第一三共通過DXd ADC平臺的改造，重新點燃了HER3靶向治療NSCLC的希望。

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BL-B01D1

百利天恆BL-B01D1的產品設計整體看來是make sense的，包括雙抗體部分對EGFR有更高的選擇性，毒素也是應用成熟的喜樹鹼類payload技術。從目前臨牀數據看來，安全性沒有太大問題EGFR相關AE發生率較低，而有關BL-B01D1的臨牀療效的討論比較多。

BL-B01D1在EGFRmut NSCLC患者中，早期公佈的數據中ORR為87.5%（n=16），最新數據中卻下降到63.2%（n=38）。在EGFRwtNSCLC人羣中ORR為44.9%（n=49），比早期在15例患者中33%的ORR有所提升。推測是因為早期患者樣本量較少，外加細分患者入組對數據造成較大影響，如EGFR不同突變類型，或伴有不同驅動基因等。

圖8 BL-B01D1在EGFRmut NSCLC中療效評價（來源：公開資料）

U3-1402也有相似的情況發生，在EGFRwt攜帶驅動基因（如KRAS\NRAS\ALK\ROS1等）的NSCLC患者中（NCT03260491），早期ORR為35%（n=17），最新數據中為28.6%（n=21）。

另外一個導致ORR下降的可能原因是，早期獲得PR的患者出現新病灶復發（PD）的情況（如圖中框出的*病例），因為目前BL-B01D1治療后只有部分患者進行1次腫瘤評估，PR也包含了治療中的患者，ORR數據還不算成熟，不比confirmend ORR有信服力。

圖9 BL-B01D1在晚期實體瘤中療效評估（來源：資料5）

因此，我們應該審慎地看待早期小樣本數據，BL-B01D1的療效也需要更多的臨牀數據驗證，在PFS、DOR數據公佈后纔好進一步説明。另外，EGFR突變、EGFR陰性NSCLC應當都是需要做III期對照臨牀上市，BL-B01D1要走的路還很長。

資料1、Characterization of ABBV-221, a Tumor-Selective EGFR-Targeting Antibody Drug Conjugate

資料2、Characterization of ABBV-221, a Tumor-Selective EGFR-Targeting Antibody Drug Conjugate

資料3、https://patents.google.com/patent/US20230183358A1/en    

資料4、WO2023028548 - BISPECIFIC TETRAVALENT ANTIBODY TARGETING EGFR AND HER3    

資料5、BL-B01D1, a first-in-class EGFRxHER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic solid tumor: Results from a first-in-human phase 1 study

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