「別吃我」靶點：CD24單抗首次在華申報臨牀

轉自：藥渡

7月27日，CDE官網顯示，宜明昂科的CD24單抗藥物IMM47已申報臨牀並獲受理。這是國內首個在華申報臨牀的CD24單抗藥物。

IMM47是一款人源化IgG1 CD24單克隆抗體，IMM47能夠阻斷從CD24/Siglec-10通路傳遞至巨噬細胞、自然殺傷細胞(NK)和T細胞的免疫抑制信號。

體外實驗研究結果表明，IMM47能夠和不同腫瘤細胞表面的CD24分子高度特異性結合。同時IMM47具有強大的ADCC、ADCP及ADCT等腫瘤生長抑制活性。

臨牀前動物體內實驗研究表明，IMM47單藥或者與免疫檢查點藥物聯用均體現了強大的抗腫瘤療效。在結腸癌模型中，接受三劑3.0 mg/kg（~0.3mg/kg人體等效劑量）的劑量后，其可完全根除所有六隻小鼠皮下接種的腫瘤細胞。此外，IMM47能夠激活特異性腫瘤免疫反應，即使小鼠再次接種腫瘤細胞也能阻止腫瘤生長，顯示出其能夠進一步誘導基於T細胞的適應性免疫激活。

CD24是一種高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨定的膜蛋白，蛋白結構比較複雜。

"Investigations of B cell phenotype and metabolic function in patients with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome." (2019).

CD24與各種免疫細胞（包括巨噬細胞、自然殺傷細胞、T細胞和B細胞）表面的抑制性受體Siglec-10相互作用，可抑制對感染、敗血症、肝損傷和慢性移植物抗宿主疾病的破壞性炎症反應。

此外，CD24-siglec-10信號在調節巨噬細胞介導的腫瘤免疫方面也發揮重要作用，其可產生一種「別吃我」信號，介導癌細胞對巨噬細胞的免疫逃逸，而阻斷CD24-siglec-10信號可抑制「別吃我」信號，從而起到腫瘤清除的作用。

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1456-0

CD24主要表達於B細胞，中性粒細胞，神經元細胞和一些上皮細胞，同時在多種癌細胞中廣泛表達，包括乳腺癌、卵巢癌、NSCLC、SCLC、肝癌、結直腸癌和腎細胞癌等，也在一些血液瘤中過表達。

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1456-0

且CD24被視為癌症預后不良的重要標誌物。它與腫瘤細胞的產生、發展、侵襲和轉移密切相關。

此外，CD24的優勢在於它在健康紅細胞中不表達，因此有可能克服 CD47 中常見的貧血問題。

但是由於CD24蛋白結構複雜，小蛋白質核心導致其免疫原性相對較弱，針對CD24的單克隆抗體篩選及開發一直極具挑戰性。公開資料顯示，目前僅5家在做CD24藥物的開發，國內企業居多，包括Pheast、德琪醫藥、宜明昂科、百奧賽圖和昂科免疫。

• Pheast

把這家公司放在第一個介紹，是因為這家公司的聯合創始人，斯坦福大學教授Irv Weissman，他的團隊就是CD47和CD24「別吃我」信號的發現者。

Irv Weissman此前創立的公司FORTYSEVEN及相關CD47藥物已被吉利德以49億美元收購。

2019年，Irv Weissman教授團隊首次在Nature發表了CD24的「別吃我」信號。

2020年Pheast從Irv實驗室分拆出來正式成立，主要創始人就是文章一作Amira Barkal，公司專注於巨噬細胞「別吃我」信號和相關癌症免疫療法的研究，首發管線就是CD24藥物

• 德琪醫藥ATG-031

德琪醫藥是最先獲批臨牀的，目前全球進展最快，今年5月，德琪醫藥的ATG-031在美獲批I期臨牀，適應症為實體瘤和血液瘤。

ATG-031是人源化抗CD24單克隆抗體，可阻斷CD24與巨噬細胞上Siglec-10的相互作用，抑制「別吃我」信號，增強巨噬細胞介導的對腫瘤細胞的吞噬作用。

在臨牀前的體內模型中，ATG-031單藥和聯合療法都表現了較好的抗腫瘤活性

今年的AACR年會上公佈的臨牀前數據表明ATG-031治療明顯抑制了小鼠右腹MC38-hCD24的腫瘤生長，腫瘤生長抑制率（TGI）為60.52%。同時，儘管左腹的WT MC38腫瘤不表達人CD24，ATG-031仍顯示出控制腫瘤生長的功效，TGI為21.17%。

多重IHC染色顯示，經ATG-031治療，M1巨噬細胞的比例在左腹和右腹腫瘤中均有所增加。

• 宜明昂科

宜明昂科除了上述介紹的CD24單抗，還開發了一款CD47/CD24雙抗藥物IMM4701，處於臨牀前。

據招股書介紹，已觀察到IMM4701在多種實體瘤模型中具有穩健的抗腫瘤活性，其中IMM4701在3.0 mg/kg（~0.3 mg/kg人體等效劑量）時可實現122%的腫瘤生長抑制率(TGI)。

此前有相關研究表明，抗CD24和抗CD47聯用會顯著增強巨噬細胞對癌細胞的破壞。

• 昂科免疫（OncoC4）

昂科免疫算是CD24佈局最全的企業，涉及的藥物類型包括CAR-T, 單抗，雙抗和ADC。

CAR-T（ONC-782）和雙特異性抗體（ONC-783）正在準備進入臨牀階段。

• 百奧賽圖BCG002

百奧賽圖的BCG002還處於臨牀前，目前已完成早期抗體發現，並通過體外篩選出多個先導分子，在小鼠體內顯示出良好的抗腫瘤活性。

小結：幾天前，吉利德的CD47折戟讓CD47又罩上一層陰影，CD47受到了安全性和療效的雙重打擊，而CD24在安全性上較CD47具有一定優勢，CD24能否后來者居上，拭目以待。