自身免疫病：千億藥王賽道風口再起

希望被燃起。

6月中旬，諾華35億美元收購Chinook Therapeutics兩款治療IgA腎病的自免（自身免疫性疾病，簡稱自免）藥物。受益於MNC（跨國藥企）的背書，后者股價在當天直接拉昇58%。

海外大廠與biotech交易的熱度很快散去，然而余波一傳到國內，對於苦創新葯久矣的市場一下子打了一劑強心針。有着類似產品佈局的雲頂新耀，直接在兩周內股價翻了一倍，彷彿諾華前腳35億買Chinook，后腳就會揣着50億來東方繼續求藥。

雲頂的這款IgA藥物是2019年從Calliditas引進的布地奈德緩釋膠囊Nefecon，於去年九月份獲得FDA加速審批通道，同時獲得CDE的受理。「布地奈德」這個化合物是一類很常見的腎上腺皮質激素，在慢性呼吸梗阻（也就是哮喘）領域用的已經很廣泛了，如今設計成一種緩釋劑型，能用在慢性腎病當中。

這兩類疾病某種程度上都和人體免疫過度調節有關。而這背后，又能衍生出一個很大的治療領域，即自身免疫病。

而就在前天，再鼎的合作對象、納斯達克上市生物公司Argenx，旗下一款自免類藥物，因斬獲一項新的適應症，股價大幅拉昇27%，使得自免這個治療領域再次迎來高光。尤其是在腫瘤這個領域能被探索的空間越來越有限的情況下。

自免是一個超級賽道，也經常被患者稱之為「不死的癌症」。所謂「不死」，在於它病程足以橫跨患者一生，多數情況不致命；所謂「癌症」，在於六親不認的免疫系統殺紅了眼，好不容易控制下來一不留意便又會再次大開殺戒，導致患者病情反覆、發病痛苦。

來源：興業證券

讓自身免疫病藥物銷量能夠緊隨腫瘤藥物其后的核心原因的其實只有一個——無藥可醫。無法被根治的特點讓患者對自身免疫病藥物有極強的用藥意願和極長的用藥周期，除了一些基因療法能針對的病種，大多數治療藥物都有可能在接下來陪伴患者一生。從藥企的角度來講，這使得自身免疫賽道展現出良好的市場前景。

但國外已經火熱的自免藥市場反觀中國國內仍是一片藍海，在國外賣的火熱的自免藥在中國反而遇冷。一個最典型的案例就是，每年都位居*藥王修美樂，無論是原研還是國內的跟隨者們，產品銷量幾乎都很難「入流」，和地佐辛、丁苯酞這樣的「神藥」不在一個數量級，也和最近幾年火起來的大分子腫瘤藥相去甚遠。

由8000萬中國自免患者撐起的、在未來國內有望突破百億級別的市場，背后到底有什麼特點？

治療技術的迭代

新冠肆虐那兩年，對於一些重症患者，第十版治療方案加入了一款用於治療類風濕關節炎的生物大分子藥物，託珠單抗。

這是一款白介素-6（IL-6）抑制劑，而后者作為一種細胞因子，主要用於各類免疫殺傷。但當這種「殺傷」作用異常、或者是對機體本身的反噬作用比殺傷細菌/病毒/異常細胞更大時，就會導致一系列疾病，比如類風濕性關節炎、強直性脊柱炎（錯誤殺傷），以及新冠重症下的細胞因子風暴（過度殺傷）。

免疫就是人體的「軍隊」，當免疫功能失控，就需要做一些調節。這和以PD-1為代表的免疫療法完全相反，后者是關閉免疫調控開關，解除（減小）腫瘤細胞對免疫細胞的免疫抑制作用，強化免疫效果，從而起到免疫殺傷作用。基於這種機理，所以PD-1類藥物，其實也有報道提到能對一些病毒起到針對作用，比如肝炎病毒、HPV病毒。

絕大多數自免類藥物都起的是「免疫抑制」的作用。然而，在很長一段時間里，大多數免疫抑制劑停留在「抗炎」等表面作用，比如非甾體抗炎藥（布洛芬、阿司匹林等），以及甾體抗炎藥，也叫做糖皮質激素（地塞米松、甲潑尼龍）。

臨牀上還有一類常見的免疫抑制劑，比如嘌呤抑制劑（嗎替麥考酚酯）、鈣調磷酸酶抑制劑（他克莫司）、葉酸類拮抗劑（甲氨蝶呤）等等，對一些自免疾病也有效果。

但上述幾類藥物，要麼起效慢，要麼起效快但副作用大。並且，大多數只能起到一些緩解作用，不能預防疾病進展，隨着症狀加深，療效也越來越差。

近幾年，隨着分子生物學的成熟，一些針對具體靶點調控的機制慢慢浮出水面，自免領域也像腫瘤藥一樣，若干大分子、小分子靶向藥漸漸登上舞臺。

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如果做一個簡單的類比，上述傳統藥物類似於腫瘤治療領域的「放/化療」，如今的生物藥便和靶向殺傷腫瘤類似，能從底層機理層面去干預免疫調控，起到更好的療效。

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整理：深藍觀

不過，並不是説靶向藥一出來，就完全沒有傳統抗炎藥物的空間。比如，甲氨蝶呤直到如今都是類風濕性關節炎的一線用藥，再比如，艾拉莫徳、芬戈莫德等和傳統DMARDs一樣起「泛抑制」作用的品類也是這兩年出來的「重磅創新葯」。

不過，自免領域目前已被探知且能成藥的機理以及靶點，相比自免的疾病種類還差的很遠，很多疾病目前仍無藥可治。

但和癌細胞不一樣的是，癌細胞殺完后，影像學上CR后，處理得當可以達到治癒的效果。但自身免疫類疾病是人體本身免疫調節出了問題，人不能沒有免疫功能，從具體的靶點上做完免疫抑制后，一旦停藥，自免疾病會再起。這也是自免類疾病需要終身治療的原因。

而正因為這種「終身治療」，和晚期腫瘤只追求OS的目標不一樣，自免類藥物對安全性的要求和腫瘤藥不在一個數量級。

上個月，康諾亞的主打產品CM-310，對標賽諾菲度普利尤單抗的IL-4抑制劑，因為一則補充臨牀的監管要求，股價直接大跌24.46%，就是因為原本寄希望快速審評通道來加速審批，如今會拖到6.30日之后，也就意味着無緣今年的醫保談判。

而監管的這份「謹慎」，和去年對恆瑞子公司瑞石生物的口服Jak 1抑制劑如出一轍——艾瑪昔替尼於去年11月份提交了NDA申請，直到上個月纔有新的進展。諾誠健華的BTK針對多發性硬化症的臨牀被暫停，某種程度上也是因為自免這個細分適應證里，劑量和安全性的平衡更難去做取捨。

這種特性決定了自免類藥物，尤其是緊跟海外一線治療藥物的大分子靶向藥物，在國內不會像腫瘤那樣一個「揠苗助長」式的審批。

內卷沒那麼嚴重之下，國內在這個領域可以耕耘的東西也會多一些。而另一邊，在「腫瘤病人」都快被找完的情況下，無論是資本市場，還是製藥行業，也開始把目光和資源開始往新的方向轉移，自免這樣一個技術壁壘、市場空間還算大的領域，開始越來越走進大眾視野。

自免類藥物競爭格局

自免類藥物因為都是「抑制免疫」，所以針對幾乎完全不同的疾病都可以用一種機理去處理。（但是實際用藥需要有嚴格的臨牀數據驗證）藥王阿達木單抗，其不斷增長的銷售額很大程度源於同樣不斷增長的適應症數量。

2002年12月，美國FDA首次批准用於治療類風濕性關節炎，隨后，陸續批准的適應症還包括：銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、化膿性汗腺炎和幼年特發性關節炎等。截至目前，阿達木單抗在全球範圍內被批准的適應證已擴展到14個。隨着適應症的不斷拓展，這個品種一直在創造藥物銷售的奇蹟。

此外，一個患者的全治療周期里，大概率會因為耐藥問題，會接觸到不同的自免類藥物，這種特性，某種程度上也拓寬了各種自免藥物的治療路徑。

來源：興業證券

過去幾年，自免類藥物成就了不少MNC藥企新一輪的增長曲線，比如強生的烏司奴單抗、英夫利昔單抗以及古塞奇尤單抗，成了新時代的「三駕馬車」；艾伯維就更不用說了，除了阿達木，瑞莎珠單抗和烏帕替尼也在繼續發力；諾華的銷售主力除了諾欣妥外都是自免藥物；賽諾菲，在度普利尤單抗上嚐到甜頭后，繼續大力加碼自免佈局，於今年3月份29億美元收購自免雙創公司 Provention Bio……

但是在國內市場就沒那麼樂觀了。

2010年8月，CFDA首次批准阿達木單抗（商品名為修美樂）用於治療類風濕關節炎，而到目前為止，其在中國獲批的適應症有三個，即類風濕關節炎（2010年獲批）、強直性脊柱炎（2013年獲批）和中重度斑塊型銀屑病（2017年獲批）。后面又增添了克羅恩病和非感染性葡萄膜炎，以及幼年特發性關節炎等適應症。

但因為價格問題，銷量一直沒有起色，修美樂原研上市的時候一針7600元，每月15200元。直到2019年進醫保前，國內銷售額最高僅為1.2億元，據一位行業人士談到，其中有很大一部分還是生物類似藥廠家做臨牀時買藥貢獻的。

2019年底，國家醫保談判結果公佈，修美樂價格大跳水以1290元/支進入國家乙類醫保，價格較之前下降了83%。許多行業人士判斷修美樂價格的下降有望顯著提高阿達木單抗在中國市場的滲透率。

但隨之而來來的是，隨着其核心專利的到期，國內生物類似藥企業基本已經跟進完畢，除了最早的百奧泰，海正、信達、復宏漢霖、君實以及正大天晴的該品種均已獲批。原研還沒開始放量已經被圍獵。

阿達木在國內賣不好的原因，一方面是定價問題，醫保之前，這種生物類製劑單支定價基本都在萬元以上，以至於藥佔比的考覈限制使得絕大多數生物類自免藥物都只能走院外渠道。並且，療程一般都是按半年和年來算，絕大多數人都很難承擔其開銷；

另一方面是認知的問題，一般的塗抹抗炎藥以及激素類藥物就能緩解，大部分患者並不知道這類生物製劑帶來的改善有多大，因此寧願扛着，也不願花特別大的「溢價」來為這種「看似改善不大的療效」買單。

但環境總歸會逐漸改善。支付端的問題，國家在一點點解決，況且海外市場擺在那里，在國內腫瘤市場日漸式微之后，自免類藥物的開發不得不提上日程。

其中，康方生物在IL-12/23（AK101）、IL-17A（AK111）、IL-4Ra（AK120）等靶點藥物均走進了臨牀階段，其中屬101進度最快，在銀屑病適應證已經遞交了NDA。

榮昌生物有一款靶向BlyS/APRIL（B細胞）的融合蛋白泰它西普，已經拿到系統性紅斑狼瘡的適應證並進入醫保，類風關和IgA腎病的適應證也都做到了關鍵臨牀；

恆瑞子公司瑞石的Jak 1抑制劑，有口服和軟膏兩款，其中前者已經在走上市流程，此外還有SHR1314（IL-17A）處於臨牀二期，SHR1703（IL-5）和SHR1819（IL-4R）處於臨牀早期；

雲頂新耀和先聲，發力方向都是傳統抗炎以及激素類藥物；和鉑和再鼎分別引進了一款FcRn分子，前者提交完NDA，后者在前不久剛上市；君實除了阿達木的類似藥之外，也佈局了IL-17A和BlyS兩個抗體藥；三生除了依西那普生物類似藥之外，也佈局了IL-17、IL-5、IL-4R以及IL-1β等產品，但多為早期臨牀。

準上市公司荃信生物在IL類靶點幾乎做到了全覆蓋，其中最快的是IL-12/23產品，在中重度斑塊型銀屑病適應證已經走到三期，並於2020年和華東醫藥合作，商業化提前做了佈局。目前公司已在港交所提交了招股書。

無論如何，自免領域在全球取得的榮光在國內還遠未綻放。和腫瘤那種純粹爲了進度而趕的情況不一樣的是，自免因其臨牀特性，對研發以及臨牀團隊的綜合素質要求也更高，相比之前的創新葯，自免領域的泡沫要少很多。

而另一邊，國內的支付環境和創新葯供給側都在一步步趨於成熟。自免類產品走向舞臺重要，即使技術和資本的密度起來了，某種程度上也是時代把它一步步往前推上來的。

參考文獻：

1、千億美元自免賽道，中國創新葯新風口，醫藥魔方

2、從全球視角看自免與炎症治療市場前景與研發趨勢-自身免疫病與炎症：靶點加速迭代，新機制 療法繼往開來，何以爭雄？興業證券

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