輝瑞、默克、BioNTech搶先佈局，mRNA下一個藍海在哪兒？

用一句話形容 mRNA 療法，應當是臨危受命，一炮而紅。

mRNA 新冠疫苗的誕生成功推動了 RNA 藥物市場的發展，使該領域頗受資本關注。

RNA 可以靶向特定細胞、編碼蛋白質並觸發免疫反應，使其在疫苗、基因組醫學、細胞和基因療法中被廣泛使用。然而，基於 mRNA 的疫苗和療法的開發卻仍面臨挑戰，例如靶向遞送、功效、穩定性和可擴展性。

儘管如此，mRNA 潛力巨大，基於 mRNA 的療法顯示出治療癌症、遺傳性疾病和傳染病的廣泛前景。

對此，智藥局結合公開資料，對多種 mRNA 新療法進行闡述。一般來説，這些治療方法可以單獨使用，也可以合併使用，從而產生組合療法。

01  mRNA免疫療法

基於 mRNA 的免疫療法是 RNA 療法*前景的分支之一。

它涉及將編碼嵌合抗原受體 (CAR) 的 mRNA 遞送至 T 細胞。本質上，該方法使用 mRNA 對 T 細胞進行重新編程，以便它們瞄準並殺死癌細胞，具有治療白血病和淋巴瘤等多種癌症的潛力。

體內 CAR-T 細胞的生產已被證明可以通過在 T 細胞靶向脂質納米顆粒中傳遞修飾的 mRNA 來治療心臟損傷。

由於所需的基礎設施和試劑，傳統 CAR-T細胞療法的製造成本很高。

而基於脂質納米顆粒的 mRNA 療法不需要在體外擴增 T 細胞，可能是一種更具成本效益的方法。

其組合療法也很有前景，例如 BioNTech 靶向 Claudin-6 (CLDN6)的實體瘤 CAR-T 療法——BNT211。

這是一種結合該公司的 CAR-T 細胞和 FixVac 平臺技術的協同方法，可開發一種高度腫瘤特異性的 CAR-T細胞治療產品，該產品通過 CAR-T 增強-細胞擴增 RNA 疫苗(CARVac)。

02  mRNA癌症疫苗

基於 mRNA 的 COVID-19 疫苗的成功很大程度上歸功於最初專注於癌症疫苗的研究。

爲了加速輝瑞/BioNTech 和 Moderna COVID-19 疫苗的開發，所有公司都利用了他們的癌症疫苗經驗。

目前有許多針對黑色素瘤、結直腸癌和胰腺癌的 mRNA 疫苗治療的臨牀試驗正在進行中。

例如，BioNTech 用於治療 PD-1 抑制劑難治性/複發性不可切除的III期或IV期黑色素瘤的 mRNA 疫苗 BNT111，目前正在進行Ⅱ期臨牀試驗。

圖：BNT111（來源於文獻：PMID-32728218）

mRNA 癌症疫苗可以採用一種針對多人的方法，也可以作為一種個性化療法。樹突狀細胞從疫苗中獲取 mRNA，並將其呈遞給 T 細胞，指導它們尋找並摧毀癌細胞。

個性化疫苗是根據個體腫瘤的分子特徵製造的，以識別可能產生新抗原的基因突變。算法用於預測哪些新抗原將與 T 細胞受體結合併產生免疫反應。

在這種情況下，製造速度尤為重要，這也是 mRNA 成為合適模式的原因之一。

從事這一領域的公司包括 eTheRNA、Moderna、BioNTech、默克和基因泰克。

03  基於mRNA的蛋白替代療法

蛋白質替代療法可以解決蛋白質缺乏問題，提高過低的蛋白質水平，或用功能性蛋白質替代非功能性蛋白質。

mRNA 可用於在體內產生治療性蛋白質，例如，通過指示細胞產生特定蛋白質來糾正致病的遺傳效應。

在囊性纖維化中，mRNA 可以編碼囊性纖維化跨膜電導調節蛋白的功能性副本，而患者體內缺乏該蛋白，Vertex Pharmaceuticals 和 Moderna 使用了這種方法。

同樣，Arcturus Therapeutics 也提供了數據，證明治療苯丙酮尿症的新型 mRNA 替代療法的原理證明。

苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）是一種苯丙氨酸代謝異常引發的常染色體隱性遺傳疾病。

RNA 療法可能比更具侵入性和*性的基因編輯程序更具優勢。然而，mRNA 蛋白質替代療法需要比傳統疫苗大得多的劑量。

其他 RNA 模式，例如環狀 RNA (circRNA) 和自擴增 RNA (saRNA)，可以降低每劑量的 mRNA 需求。

04  mRNA傳遞的基因編輯工具

mRNA 可以將 CRISPR-Cas9 等基因編輯工具傳遞到細胞和組織中，使這些工具能夠糾正導致遺傳疾病的有害突變。

例如，mRNA 傳遞的基因編輯工具可以糾正導致鐮狀細胞病的HBB基因突變。

同樣，mRNA 傳遞的基因編輯工具可以消除導致 b 地中海貧血的異常剪接位點。

mRNA 還可以向癌細胞提供基因編輯工具，實現精確的基因組修飾，使細胞更容易受到免疫攻擊。

當基因療法通過 mRNA 傳遞時，「一次劑量完成」的治療可能成為現實。相比之下，依賴 mRNA 表達治療性蛋白質的 mRNA 療法通常涉及重複劑量。

在 GreenLight Biosciences，mRNA 遞送技術是該公司開發鐮狀細胞病體內基因療法戰略的一部分。

該公司還在評估艾滋病毒治療方法。除了 GreenLight 之外，該領域的公司還包括 Editas Medicine、Beam Therapeutics、CRISPR Therapeutics 和 Intellia Therapeutics。

05  環狀RNA延緩衰老

環狀 RNA（circrnas）是由 mRNA 前體（pre-mRNA）通過 RNA 聚合酶Ⅱ合成的，並需要剪接體參與通過反向剪接（Back-splicing）的方式對前體 mRNA 的外顯子進行加工。

已發現的幾種環狀 RNA可以增強或抑制各種類型人類癌症的腫瘤進展，還被發現參與脂肪代謝。

此外，它們被認為可以延緩衰老，在多種疾病中發揮作用，調節基因表達，並調節程序性細胞死亡途徑，例如細胞凋亡途徑。

由於環狀 RNA 穩定並以組織類型或細胞類型特異性的方式表達，因此它們也被作為治療靶點進行探索。

擴大我們對環狀 RNA 功能機制和體內靶向方法的瞭解將是解鎖基於 circ 的療法的關鍵。

參考鏈接：

https://www.genengnews.com/insights/rna-therapies-small-beginnings-to-big-opportunities/

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