重大突破，首款AI生成藥物人體臨牀試驗

香港萬得通訊社報道，儘管存在爭議，AI製藥卻已賦予醫藥行業豐富的想象力。近日，生物醫藥科技公司英矽智能（Insilico Medicine）宣佈，其已經開始AI研製藥物的首批人體試驗，為一名中國患者提供了一種治療慢性肺部疾病特發性肺纖維化的新型療法。

首款AI生成藥物進入人體臨牀試驗

Insilico Medicine是一家生成人工智能（AI）驅動的臨牀階段生物技術公司，近日宣佈已完成 INS018_055 II 期臨牀試驗中患者的首劑給藥，這標誌着全球首款由生成式 AI 完成新穎靶點發現和分子設計的候選藥物已推進至 II 期臨牀試驗驗證階段。

該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，旨在評估 IPF 受試者 12 周口服 INS018_055 劑量的安全性、耐受性、藥代動力學和初步療效，該受試者分為四個平行隊列。爲了在更廣泛的人羣中進一步評估該候選人，該公司計劃在美國和中國約40個地點招募60名 IPF 受試者。

Insilico Medicine 創始人兼聯合首席執行官 Alex Zhavoronkov 博士表示：

當我們開始開發用於藥物發現的生成式人工智能時，我從未想過會看到今天的臨牀和臨牀前結果。啟動這種新型 IPF 抑制劑的 II 期試驗代表了藥物發現中深度生成強化學習的一個重要里程碑。我們將在臨牀試驗中探索人工智能發現和設計的治療方法對患者的療效，這是對我們的生成式人工智能平臺的真正驗證。我們渴望繼續推進這種潛在的一流療法，以幫助有需要的患者，並展示生成人工智能在藥物發現和開發中的價值。

AI製藥

事實上，AI製藥並不是一件新鮮事。2016年后，AI在製藥行業的技術測試大量開展。實驗科學不再是唯一選項，以數據為中心的藥物發現開始走上舞臺。

據悉，目前應用AI技術，能夠使新葯研發的成功率從12%提高到14%，每年為全球節約化合物篩選和臨牀試驗費用約550億美元。

AI製藥分為兩個技術路徑，其一是利用AI的歸納推理能力和算力優勢，通過對分子動力學、分子動態變化進行模擬計算，從物理層面演繹現有的分子結構，加速篩選優化先導物。

另一個技術路徑是類似於ChatGPT的生成式人工智能，是基於經驗和大數據的訓練，快速設計全新的分子結構，這一路徑的AI系統創新性相對更強。

具體而言，AI在製藥的多場景中展開，應用於藥物研發的幾乎所有流程和環節：

靶點確認。靶點確認是藥物開發中的關鍵步驟，也是最複雜的步驟之一。目前已知的藥物靶點絕大多數為蛋白質，通過機器學習的方法，從蛋白質原始信息中提取特徵，構建準確穩定的模型進行功能的推斷、預測和分類，已經成為靶點研究的重要手段。

從患者的樣本中、海量的生物醫學資料中提取基因組學、蛋白質組學、代謝組學等多組學數據，藉助深度學習來分析非疾病和疾病狀態之間的差異，也可用來發現對疾病有影響的蛋白質。

基於表型的藥物發現。在過去的三十多年里，基於靶點的藥物發現都是藥物發現的主要方法。近年來，基於表型的藥物發現（直接使用生物系統進行新葯篩選）受到關注。機器學習可以在表型篩選中將細胞表型與化合物作用方式聯繫起來，獲得靶點、信號通路或遺傳疾病關聯的聚類。

AI強大的圖像處理能力，能夠將生物系統的所有形態特徵整合，系統研究藥物潛在的作用方式和信號通路，擴展對於疾病的生物學認識。

分子生成。機器學習方法可以產生新的小分子。AI可以通過對海量的化合物或者藥物分子的學習，獲得化合物分子結構和成藥性方面的規律，進而根據這些規律生成很多自然界從未存在過的化合物作為候選藥物分子，有效構建擁有一定規模且高質量的分子庫。

化學反應設計。AI目前正在取得進展的化學領域之一是對化學反應和合成路線進行建模和預測。AI可以將分子結構映射為可以由機器學習算法處理的形式，根據已知化合物的結構，形成多條合成路線，並推薦最佳合成路線。反過來，在給定反應物的情況下，深度學習、遷移學習可以預測化學反應結果。AI還可用來探索新的化學反應。

化合物篩選。AI能夠對化合物的化學結構與生物活性之間的關係進行建模，預測化合物的作用機制。

ADMET性質預測。藥代動力學性質不夠理想，是臨牀研究階段藥物研發失敗的主要原因之一。深度學習可以自動識別化合物的相關特徵，評估數據集中多個ADMET參數之間的隱藏的關係和趨勢，預測化合物的細胞滲透性和溶解性、毒理學性質。

藥物臨牀試驗。新葯開發中資金投入最多的階段是臨牀試驗階段，AI在臨牀試驗的設計、管理、患者招募方面皆有應用潛力。

自然語言處理技術可從各種結構化和非結構化數據類型中提取信息，找到符合臨牀試驗入組標準的受試者；也可用於關聯各種大型數據集，找到變量之間的潛在關係，改進患者與試驗的匹配情況。諾華已使用機器學習算法監控和管理所有的臨牀試驗。

藥物警戒。AI將對傳統的藥物警戒帶來衝擊。隨着監管要求的嚴格和患者安全意識的提高，藥物警戒的工作量和成本大大增加。AI可以將藥物不良反應從接收到報告的整個流程實現自動化，優化藥物警戒的工作並降低成本。基於AI系統還有可能通過預測能力展開藥物風險評估。

真實世界研究。AI的進步提供了分析大型多維RWD（真實世界數據）的新策略。AI能夠識別真實世界數據中的內在關聯，生成新的假設，也能為臨牀試驗提供新的信息。最新的一個案例是，AI通過分析真實世界數據，可以找出不會影響試驗的總生存期的風險比的入組標準，從而擴大臨牀試驗的人羣範圍。

AI在藥物研發中的應用還包括理化性質預測（如晶型預測）、藥物重定向、製劑開發中的應用等。

AI不僅應用於小分子藥物研發，在抗體藥物、核酸藥物、免疫治療藥物開發中也已有了新應用。

三支力量利用AI探索新葯研發

國內本土的市場參與者中，探索AI+新葯研發的企業大致有三類：

一是AI藥物研發創新企業，如Exscienta、BenevolentAI、Atomwise、Relay Therapeutcs、晶泰科技、燧坤智能等；

二是IT巨頭，如Google、微軟、騰訊、阿里巴巴集團等；

三是大型製藥企業，如羅氏、阿斯利康、強生、葛蘭素史克（GSK）等。

其中約40%提供自研管線，約80%提供CRO服務。大部分企業還處於融資階段，在業務佈局上，幾乎所有企業都停留在技術落地更快的化合物篩選和設計環節上。據悉，目前絕大多數AI製藥處於臨牀I期。截至2022年底，全球獲批臨牀的AI藥物管線有80條，其中有41條推進到1期，約佔總數的一半；推進到2期的管線有29條。目前市場還沒有見證到AI製藥的最終產品——2022年，第一款由AI設計、號稱只用了12個月便進入臨牀的分子DSP-1181因I期未達標而折戟。

編輯/Charles