抗癌藥ADC資本豪賭，能徹底改變腫瘤治療嗎？

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轉自：醫學界

撰文 | 凌駿

「ADC賽道太熱了，國內的biotech公司從未有過那麼頻繁的license out，首付款也相當可觀。這不僅是資本市場的熱，還代表着產業的火熱。」浙江一家生物醫藥創投公司資深投資人王海感嘆道。

ADC，即「抗體偶聯藥物」（Antibody–Drug Conjugates），通過一個連接子（linker）偶聯靶向單抗（antibody）和細胞毒性藥物（payload）定向殺死腫瘤細胞，這不是一個新的技術，但直到2019年「藥王」DS-8201橫空出世，改寫了乳腺癌治療格局，沉寂多年的藥物研發才瞬間變得炙手可熱。

今年3月，輝瑞宣佈以428億美元收購ADC領域龍頭Seagen，刷新了該領域的併購金額紀錄。國內企業也紛紛入局，一大批年輕的biotech公司接連成立，僅今年上半年，已至少有9款本土ADC藥物達成出海交易，總金額逾百億美元。

但這一盛況的背后，以醫保為標誌的ADC價格戰也已打響，此外，還有研發上靶點的扎堆嚴重。在DS-8201之前，ADC玩家致力於對標羅氏的T-DM1，做出me-better，甚至first-in-class的產品，但隨着行業霸主的轉換，賽道越來越擁擠，誰也不知道最終空間還剩多少。

被徹底釋放的市場

早在20 世紀初，諾獎得主、免疫學家Paul Ehrlich就提出了運用抗體靶向治療疾病的「魔法子彈」概念，將毒素連接上精確瞄準癌細胞的載體，這是ADC的雛形，但長期受限於靶點機制、抗體以及連接技術等，都只停留在概念階段。

直到2000年，全球首個ADC產品Mylotarg才獲批上市，用於治療急性髓系白血病，隨后的研究發現它會引起致命性肝損傷，臨牀益處卻乏善可陳，2010年公司宣佈Mylotarg自主撤市。

回過頭看，Mylotarg最大的問題被認為在連接子，只有連接穩定可靠，才能讓抗體和毒素在血液循環中保持穩定，進入腫瘤細胞后又能迅速切割，實現精準投毒。在優化了連接子的穩定性后，Mylotarg於2017年重新獲批，以較低的劑量使用，並修改了給藥方案。

ADC能否成功並不只在於連接子，抗體和毒素的選擇以及比例（DAR）、偶聯方式等方面都有不少學問。在DS-8201之前，全球共有7款ADC產品獲批上市，技術方面雖有革新，但在實體瘤治療上最成功的藥物也只有羅氏製藥的T-DM1，它在2013年獲FDA上市批准，2020年1月獲批進入國內市場。

T-DM1是將曲妥珠單抗和化療藥DM1進行偶聯，定向打擊HER2陽性乳腺癌，EMILIA研究顯示，其將晚期二線治療患者的中位無進展生存期延長至9.6個月，2021年被NCCN指南列為晚期患者的首選二線治療方案。2022年財年，T-DM1營收21.8億美元,仍為全球銷售額最高的ADC藥物。

「隨着越來越多的ADC產品和在研數據出爐，國內同期也有不少關於ADC的研發項目，我們覺得這可能是未來抗腫瘤領域的一大發展方向，但沒想到突然進展得這麼快。」復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科主任醫師張劍告訴「醫學界」。如果説T-DM1走通了ADC的發展道路，那麼，DS-8201則徹底打開了人們對ADC療效的想象空間。

DS-8201由第一三共製藥和阿斯利康聯合開發，在2019年橫空出世，憑藉里程碑式的DB-01研究拿到FDA上市通行證。在2022年公佈的頭對頭比較中，試驗組中位無進展生存期mPFS超2年，是T-DM1組的3.5倍。在DB-04研究中，DS-8201瞄準HER2低表達，更是開啟HER2低表達乳腺癌治療的新時代。

上市不到4年，DS-8201接連斬獲乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌中7個適應症。在今年6月美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會上，DS-8201又表現出對宮頸癌、子宮內膜癌等6個癌種的治療效果，「野心大，源於能力也大，目前DS-8201的適應症探索基本算是全面鋪開。」張劍説。

在設計上，DS-8201選擇了中低毒的毒素，更高的DAR（藥物/抗體偶聯比），這幾乎和傳統ADC的設計背道而馳。

「一開始並不為主流工業界看好，但它最終證明了自己，通過敏感性高、低毒的毒素擴展了給藥安全窗口，優秀的偶聯技術讓每個抗體既能連接更多毒素，還能保證在血液循環中的穩定性。」 張劍説，「即使是在乳腺癌的多線治療后，DS-8201仍能達到近60%的客觀緩解率，無進展生存期也超過1年，目前説是獨當一面也不為過。」

DS-8201徹底釋放了ADC的潛能，影響深遠以至於整個臨牀、產業格局都迎來新一輪重塑。2022年，羅氏兩次在中國對T-DM1採取降價措施，直到年底進入醫保目錄，合計降幅達81%。美國biotech公司Ambrx則在去年10宣佈暫停旗下同類競品ARX788內部開發，外部研發移交給合作方浙江新碼生物。

更進一步的是，DS-8201成功打通了高DAR、更注重偶聯方式的設計思路，ADC的市場份額也在不斷做大。根據一份公開招股書，全球ADC藥物市場預計將在2024年及2030年分別達104億美元及207億美元。

截至2022年2月,中國處於臨牀前和臨牀試驗中的ADC管線總計153條，佔全球ADC管線總數的36.86%。在本土企業中，只有榮昌生物的RC48在2021年獲批上市，用於HER2陽性局部晚期或轉移性胃癌患者。而DS-8201今年2月才進入國內市場，「目前臨牀商業化剛剛啟動。」張劍説。

投資人王海表示，雖然DS-8201療效一騎絕塵，但價格擺在那里，暫時還沒有進入醫保，國內可及性較低，這給其他產品留了空間。

中國式ADC賽道

目前，ADC賽道儼然成爲了國內創新葯企的必爭之地。在今年的ASCO大會上，兩款本土在研ADC產品展現出成為同類藥物中「Best-in-Class」的潛力。

其中，百利天恆公佈了旗下BL-B01D1的I期數據，這是一款首創的EGFR/HER3雙靶ADC，在多種重度經治轉移性/局部晚期實體瘤中療效顯著。科倫博泰的SKB264則作用於TROP-2 靶點，在EGFR耐藥突變的非小細胞肺癌后線治療患者上同樣表現優異。

王海告訴「醫學界」，國內的兩波ADC熱潮分別在2019年和2022年前后。此前除了羅氏，跨國藥企幾乎集中錯過了ADC賽道。「在DS-8201釋放信號后，它們想要重新佈局這一市場，又沒有積累，最快的方法就是先買一個成熟產品，把管線搭起來，再基於已有的資源擴充平臺。」

DS-8201提供了一個「設計底板」，「國內生物醫藥的強項學科又正好是藥物化學，在linker、payload以及偶聯方式等創新改造、組合上有一些積累和獨道認知，出現了不少上架的現成產品。」王海説。

跨國藥企開始大量從中國買貨，國內ADC市場也愈發火熱。從2022年截至目前，中國企業已和海外達成了17筆ADC交易。今年最大的兩筆license out來自百力司康和映恩生物，兩家公司分別成立於2017年和2020年，交易金額分別為17億和20億美元。而包括SKB264在內，2022年科倫博泰3次與默沙東達成合作，9個ADC項目順利出海，總金額超百億美元。

相比不少年輕的biotech選擇快速做出項目變現，一些本土大型藥企早在十年前就對ADC賽道有所佈局，建立了研發平臺，雖然不少項目屢屢碰壁，但累積的經驗和自身資源讓它們更有能力把研發往前再推一步。

在DS-8201亮相驚艷數據后，恆瑞迅速切換管線，用相同的連接子和毒素Fast Follow推出SHR-A1811，目前已推進至III期臨牀。根據今年4月在AACR大會上披露的數據，其有效性介於DS-8201的me-too和me-better區間，安全性展現出更優的潛力。

榮昌生物的RC48項目始於2011年，用了自主研發的抗體，上市后又將適應症擴充到尿路上皮癌，避開DS-8201的鋒芒，2021年12月獲國家藥監局附條件批准。此外，公司還佈局了CD19、cMET、Claudin 18.2等多個靶點。其中RC118 瞄準Claudin18.2，去年年底獲FDA頒發的兩項孤兒藥資格認定，分別針對胃癌和胰腺癌。

張劍對「醫學界」表示，「臨牀治療中，ADC耐藥后的序貫策略，即后線再用其他ADC治療依舊存在需求。同時能否開發新的靶點組合，在一些臨牀未被滿足的小適應症中做出差異化？國內的研發力量比較充分，ADC領域看似一片紅海，也還是有一些期待的。」

但一個擺在眼前的問題是，如果説大多數本土企業在T-DM1時代還可以拼時間、拼進度，力爭打造第一個me-better產品，現在則需要接受「從攻轉守」大環境的轉變。

今年3月17日，東曜藥業對外宣佈，終止旗下Her2 ADC藥物TAA013的III期臨牀試驗，給出的理由是同類ADC市場競爭格局出現顯著變化，未來TAA013在同類賽道產品的市場銷售情況和潛在商業價值遠低於早期規劃的市場預期。

王海表示，DS-8201在乳腺癌中的療效已經接近天花板，眾多玩家一湧而上也讓賽道日漸飽和。「而針對HER2靶點的其他癌種，DS-8201達不到的療效，短期內很可能其他ADC也好不到哪去，醫生不是單純在ADC中選擇治療方案，還要和其他各類藥物進行比較。隨着適應症重疊，最終可能又只能拼價格。」

2022年醫保談判結束后，除了T-DM1降價超八成，榮昌生物和seagen/武田的ADC產品降價幅度也分別達到71.85%和54%。貝海生物副總經理張元在接受媒體採訪時稱，無論在哪個行業，有5、6家同質化企業時，價格戰必然會打響。國內大部分公司都在做跟隨，都想去走捷徑，價格戰就是同質化競爭的結果。

與此同時，國家對藥品審評的標準近年來也在收緊。2021年11月藥審中心發佈了《以臨牀價值為導向的抗腫瘤藥物臨牀研發指導原則》，明確提出在藥物進行臨牀對照試驗時，要儘量為受試者提供臨牀實踐中最佳治療方式/藥物，新葯研發應以為患者提供更優的治療選擇為最高目標。

今年4月最新發布的《抗腫瘤抗體偶聯藥物臨牀研發技術指導原則》也再次強調，ADC藥物研發應以臨牀價值為導向，以解決臨牀需求為目標，積極開展作用機制研究，並以此為基礎有針對性地精心設計ADC，使其獲益大於風險。

會是下一個PD-1嗎？

在ADC熱潮之前，PD-1賽道是行業公認的「內卷之王」，2021年全球在研的154個PD-1產品中，有85個由中國企業研發或合作開發。

曾經千軍萬馬做PD-1，也想打出差異化，獲批的適應症越來越多，藥價卻屢次擊穿地板，后面還有一眾產品排隊等待上市。2022年PD-1領頭羊Keytruda在全球銷售額達209億美元，而本土成績最好的替雷利珠單抗國內銷售額僅為28.59億元。到了今年，市場中開始出現了因PD-1未達預期而大額虧損的公司。

一款藥物開闢行業，后面是一眾跟隨者，ADC與PD-1的發展軌跡有不少相似之處。截至2023年5月，國內已有100款ADC新葯申報臨牀。但王海認為，相比PD-1只是一種單抗，ADC賽道在靶點選擇上目前還存在空間，細節技術上也能做出不少差異化。

雖然ADC邏輯上看似簡單，用一個靶向抗體連接毒素，他説，「可並不是誰都能做的，它對團隊在大分子抗體、小分子毒素、偶聯技術、抗體篩選平臺的搭建，乃至后期CMC生產環節都提出較高的要求。」

「入局門檻相對高，研發燒錢，僅以后期商業化生產為例，做單抗基本只要2000萬左右，但ADC可以達到5000萬。」王海説，「加上近期生物創新葯的整體環境不佳，賽道估值有限，大家投資也非常謹慎，泡沫還不算太高。」

通過抗體將毒素靶向帶到了腫瘤細胞部位，ADC本質上依舊是化療藥，因此不可避免會產生毒性。張劍表示，包括間質性肺病、血小板減少等，臨牀要耗費大量精力進行用藥后管理，「對於已有的不同治療方式，大家也會根據療效、風險、價格等因素綜合考量，當下ADC整體的臨牀使用度還沒有達到預期。」

雖然不會立刻成為下一個PD-1，但國內ADC的研發項目也已開始內卷，同質化嚴重，根據醫藥魔方的數據，本土ADC在研藥物目前已扎堆在HER2（38.4%）、EGFR（11.9%）和TROP-2（9.9%）這類成熟、易於成藥的靶點。

王海認為，從投資的角度，既然跨國公司已經迅速入局到HER2、TROP-2，國內再去投同一賽道的公司已經沒有意義。而隨着產品越來越多，跨國公司的紅利也不會無止境地向本土biotech傾斜。

據介紹，在出海交易中，跨國藥企更看重的是中國對ADC的「工程化改造」，並非對腫瘤生物學深入的學科認知，當前大量中國公司對ADC的毒素及連接子進行結構改造，未能達到顛覆式的創新。

王海表示，有了PD-1的教訓，之前biotech公司憑藉PD-1完成融資和上市的路徑在ADC領域不太可能走通了，熱門靶點產品的價值在最近一輪頻繁海外交易中已經釋放，接下去團隊得在生物認知度上有突破，至少在靶點方面有創新，纔會稍微容易殺出來。」

「長期來看，ADC不僅是一種藥物類型，而且還代表着一種治療方式——靶向化療藥、靶向核藥......國內最終還得在基礎科研上進行探索，才能真正做出和別人不一樣的產品。」王海説。

（應受訪者要求，文中王海為化名）

來源：醫學界