CNS疾病正成為全球最大疾病負擔之一：百億美金市值Neurocrine Biosciences

轉自：藥融圈

隨着全球人口結構變化和老齡化加劇，中樞神經系統（CNS）疾病成為各國面對的重大衞生和社會問題。雖然中樞神經系統疾病（CNS）領域的患病人數並不亞於腫瘤及心血管疾病，然而與之對應的是，中樞神經系統藥物研發成功率僅為6%，不足其他藥物研發成功率的一半。在21世紀，政府主導的資助為CNS藥物重新發展起來悄悄的積蓄着力量。據統計，美國國立衞生研究院（NIH）在21世紀投入80多億美元進行神經學研究，是90年代的近10倍。在至少最近五年，CNS的交易活動一直在增加，並且沒有減弱的跡象，這種趨勢不僅在絕對意義上呈上升趨勢，而且相對於其他治療領域也是如此。

神經系統研發跑道可謂是眾司雲集，但是要在該領域真正的做出成果實屬難事，更別說在該領域堅持到底了。今天我們要説的是專注於神經系統類藥物研發三十多年的生物製藥公司——NeurocrineBiosciences, Inc.（NASDAQ:NBIX）。NeurocrineBiosciences, Inc.由WylieVale博士於1992年創立，總部位於美國加州聖地亞哥，全職僱員1200多人，是一家在美國從事發現並開發用於治療神經和內分泌有關的疾病藥物的公司。把為患有嚴重、未解決的疾病患者提供改變生活的治療作為公司的共同願景，NeurocrineBiosciences致力於發現和開發神經、神經內分泌和神經精神疾病患者的治療方法。截止2023年4月26日，公司市值約100.18億美元，每股102.720美元。

公司股市圖

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 獲批產品 

藥融圈旗下藥融雲數據庫www.pharnexcloud.com顯示：迄今為止，NeurocrineBiosciences已經開發了兩種FDA批准的神經系統疾病治療方法：迟發性運動障礙和帕金森病，併合作開發了兩種美國FDA批准的女性健康治療領域新葯。

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在美國批准的兩種藥物：INGREZZA（valbenazine）、Ongentys（opicapone）

2017年4月11日FDA批准INGREZZA（valbenazine）膠囊用於治療迟發性運動障礙成年患者。（FDA批准用於這一適應症的首款藥物，相關專利WO-2008058261）

Ongentys的活性藥物成分/化合物opicapone由葡萄牙製藥公司BIAL研發。在美國，Ongentys由NeurocrineBiosciences公司進行商業化，在2017年從BIAL公司授權獲得了opicapone在美國和加拿大市場的獨家開發和商業化權利。

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與AbbVie合作開發的女性健康類藥物

（1）Orilissa（elagolix）：用於治療女性中度至重度子宮內膜異位症疼痛。

（2）Oriahnn（elagolix、雌二醇和醋酸炔諾酮膠囊；elagolix膠囊）：用於治療與絕經前婦女子宮肌瘤相關的大量月經出血。

NeurocrineBiosciences在完成elagolix的2期臨牀試驗研究后，於2010年將elagolix的全球權利授權給AbbVie。由AbbVie負責elagolix的所有開發和商業化成本。艾伯維分別於2018年8月和11月在美國和加拿大推出了Orilissa（elagolix片劑）。

2020年6月，AbbVie在美國推出了Oriahnn（elagolix、雌二醇和醋酸炔諾酮膠囊；elagolix膠囊）。NeurocrineBiosciences按AbbVie含elagolix產品淨銷售額的階梯百分比收取特許權使用費（royalty）。

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 財政營收 

在已經過去的2022年，NeurocrineBiosciences已獲批的產品INGREZZA（valbenazine）取得不錯的財政佳績，2022年第四季度和2022財年淨產品銷售額分別為3.99億美元和14.3億美元，第四季度淨產品銷售額和處方總額分別比2021年第四季度分別增長33%和29%，主要是由於新患者和現有患者再填充率的持續力量推動的連續增長。

在NeurocrineBiosciences的2023財年銷售指導中，僅僅反映了INGREZZA(valbenazine）在迟發性運動障礙（TD）方面的預期銷售額，指導範圍是基於最近的趨勢和正在進行的潛在商業倡議，以幫助推進迟發性運動障礙（TD）市場的發展。研發指導反映了該公司管線的進展，包括12項中晚期臨牀研究（成人和兒童、青少年先天性腎上腺皮質增生症為一項研究）、對毒蕈鹼投資組合的有意義的投資和擴大的臨牀前研究工作，管理費用指南反映了對擴大的商業組織的持續投資，以支持公司以及公司直接面向消費者的廣告活動。

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 在研產品 

在整個製藥領域，僅僅專注於神經系統領域研發的企業是屈指可數，今天當然要重點説一下NeurocrineBiosciences的在研藥物，NeurocrineBiosciences的研究領域包括神經病學、神經內分泌學和神經精神病學的潛在新療法。藥融圈旗下藥融雲數據庫www.pharnexcloud.com顯示：當前公司一共有12項中晚期臨牀試驗研究。其具體在研產品管線/pipeline如下：

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神經病學

NeurocrineBiosciences在神經病學領域的項目包括針對運動障礙、兒童和成人癲癇以及其他神經系統疾病的研究性療法。具體藥物以及研究進展如下：

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valbenazine*

主要針對的疾病：

①亨廷頓舞蹈症（HD）（亨廷頓舞蹈症是一種遺傳神經退化疾病，主要病因是患者第四號染色體上的亨廷頓基因發生變異，產生了變異的蛋白質，該蛋白質在細胞內逐漸聚集，形成大的分子團。科學家將這些不溶水的分子團稱為「包涵體」。一般患者在中年發病，逐漸喪失説話、行動、思考和吞嚥的能力，病情大約會持續發展15年到20年直到最后死亡，並最終導致患者死亡。）

②運動障礙性腦癱（DCP）（運動障礙性腦癱是由大腦中參與協調和運動控制的運動迴路受損引起的，與一系列發育迟緩、身體功能困難和不自主肌肉運動有關。）

治療機制：valbenazine*是一種在研、選擇性、口服活性囊泡單胺轉運蛋白2（VMAT2）抑制劑，用於亨廷頓舞蹈症（HD）和運動障礙性腦癱（DCP）的潛在治療。

研究階段：

①亨廷頓舞蹈症（HD）：正在進行名為KINECT-HD2的三期開放標籤研究，旨在評估valbenazine*對亨廷頓舞蹈症（HD）潛在治療的長期安全性和耐受性。

②運動障礙性腦癱（DCP）：正在進行名為NBI-98854-DCP3018的三期隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估valbenazine*在運動障礙性腦癱（DCP）患者中的療效、安全性和耐受性。

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NBI-827104§

主要針對的疾病：罕見的小兒癲癇（EE-CSWS）（EE-CSWS是一種罕見的小兒癲癇綜合徵，其特徵是癲癇發作，具有獨特的腦電圖（EEG）模式，稱為睡眠中癲癇持續電狀態（ESES）。認知停滯和消退通常在發病后一到兩年出現，青春期后，癲癇發作趨於改善，然而，發育迟緩往往一直存在。EE-CSWS影響全世界不到2%的癲癇兒童。目前尚無批准的治療該疾病的方法。）

治療機制：NBI-827104是一種研究性、選擇性、口服活性和腦穿透性T型鈣通道阻滯劑（Ca§v3.1, Cav 3.2, Cav 3.3），目前正在開發EE-CSWS的潛在治療方法。NeurocrineBiosciences從Idorsia獲得了NBI-827104的獨家權利。

研究階段：正在進行名為STEAMBOAT™的二期研究，以評估NBI-827104在EE-CSWS兒科患者中的效果。

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NBI-921352||

主要針對的疾病：

①成人局灶性癲癇發作（局灶性癲癇發作，以前稱為部分性癲癇發作，始於大腦的一個區域，可能涉及不自主運動，伴有意識改變或喪失，可持續長達幾分鍾。作為成人最常見的癲癇發作類型，局灶性癲癇發作會干擾日常生活活動並對生活質量產生負面影響。）

②罕見的小兒癲癇（SCN8A-DEE）（SCN8A-DEE是一種罕見的與SCN8A基因的基因突變相關的兒科綜合徵。其特徵為嚴重癲癇、早發性發育迟緩和認知障礙等。癲癇發作的中位年齡為4個月，對目前可用的抗癲癇藥物高度難治。超過90%的SCN8A-DEE患兒不會説話，大約一半的兒童不能行走。目前尚無針對這種小兒癲癇的批准療法。）

治療機制：NBI-921352||是一種研究性、選擇性鈉v1.6通道抑制劑，用於對成人局灶性癲癇發作和SCN8A-DEE的潛在治療。NeurocrineBiosciences從XenonPharmaceuticals獲得NBI-921352||的專有權。

研究階段：

①成人局灶性癲癇發作：正在進行名為NBI-921352-FOS2021的二期隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量發現研究，旨在評估研究性NBI-921352||作為局灶性癲癇發作成人患者輔助治療的安全性、有效性、耐受性和藥代動力學。

②罕見的小兒癲癇（SCN8A-DEE）：正在進行一項名為KAYAK™的二期隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估研究性NBI-921352||作為治療患有SCN8A發育性和癲癇性腦病（SCN8A-DEE）的兒童和年輕人（2至21歲）的輔助療法的療效、安全性、耐受性和藥代動力學。

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神經內分泌學

NeurocrineBiosciences的神經內分泌學產品組合主要是針對經典型先天性腎上腺皮質增生症（CAH）的研究性療法。具體藥物以及研究進展如下：

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crinecerfont

主要針對的疾病：

①成人先天性腎上腺皮質增生症

②兒童和青少年先天性腎上腺皮質增生症

（經典型先天性腎上腺皮質增生症（CAH）是一種遺傳性疾病，幾乎不會生成皮質醇，而促腎上腺皮質激素（ACTH）和雄激素分泌會增加。在大約75%的病例中，腎上腺不能產生醛固酮，這可能導致鹽消耗性腎上腺危象，導致極度虛弱、低血壓、休克，甚至死亡。目前沒有FDA批准的非甾體類經典CAH治療方法。單獨使用替代劑量或生理劑量的糖皮質激素來治療皮質醇缺乏症通常不足以解決高促腎上腺皮質激素和雄激素水平的問題。長期暴露於高於生理劑量的糖皮質激素可導致代謝問題、骨質流失、生長障礙和醫源性庫欣綜合徵的感染風險。）

治療機制：crinecerfont是一種研究性口服、非甾體、選擇性促腎上腺皮質激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑，在糖皮質激素治療中添加crinecerfont可能有助於允許正常劑量的糖皮質激素來替代皮質醇，同時降低促腎上腺皮質激素和雄激素水平。crinecerfont已在美國和歐盟獲得孤兒藥稱號。

研究階段：正在美國、加拿大和歐洲的研究地點進行兩項全球註冊性三期研究，研究成人（18歲及以上）和兒童、青少年（2至17歲）的經典型先天性腎上腺皮質增生症。

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神經精神病學

據統計，全球有超過7.92億人患有精神健康障礙，新的治療方案對於幫助減輕個人以及社會至關重要。NeurocrineBiosciences的產品線包括評估精神分裂症、重度抑郁症和快感缺乏症潛在新療法的早期到中期項目。具體藥物以及研究進展如下：

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valbenazine*

主要針對的疾病：精神分裂症的輔助治療（精神分裂症是一種嚴重而複雜的精神障礙，會影響一個人的思維、感受和行為。作為全球殘疾的主要原因之一，它通常會給出現症狀的人及其家人和朋友帶來巨大的情緒負擔。科學家認為，大腦中紋狀體區域的多巴胺升高與精神分裂症的症狀有關。）

治療機制：valbenazine*是一種在研選擇性、口服活性囊泡單胺轉運蛋白2（VMAT2）抑制劑

研究階段：正在進行名為Journey™Study的一項三期隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估valbenazine*作為精神分裂症附加治療的療效、安全性和耐受性。

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NBI-1065846¶

主要針對的疾病：重度抑郁症中的快感缺乏症（快感缺乏導致患者無法從通常愉快的經歷中體驗快樂。它是重度抑郁症（MDD）的核心症狀，經常發生在精神分裂症、雙相情感障礙、藥物濫用、帕金森病、糖尿病和冠狀動脈疾病患者中。）

治療機制：NBI-1065846是一種潛在的首創研究性G蛋白偶聯受體（GPR）-139激動劑，主要開發用於治療重度抑郁症中的快感缺乏。

研究階段：正在進行名為TERPSIS™的一項二期隨機、雙盲、安慰劑對照概念驗證研究，旨在評估研究性NBI-1065846在重度抑郁症快感缺乏患者中的有效性和安全性。

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NBI-1065845¶

主要針對的疾病：對重度抑郁症的治療反應不足（重度抑郁症（MDD）是一種精神健康障礙，其特徵是持續抑郁的情緒、失去興趣、缺乏日常活動的樂趣和精力下降。重度抑郁症是導致殘疾的主要原因之一。在美國超過16萬患有重度抑郁症的人中，約有三分之一對可用的抗抑郁藥沒有反應。）

治療機制：NBI-1065845是一種潛在的首創研究性α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）增強劑，正在開發用於MDD治療反應不足的患者的潛在治療。

研究階段：正在進行名為SAVITRI™的一項二期隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估研究性NBI-1065845在重度抑郁症治療反應不足患者中的有效性和安全性。

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luvadaxistat¶

主要針對的疾病：與精神分裂症相關的認知障礙（精神分裂症是一種嚴重而複雜的精神障礙，會影響一個人的思維、感受和行為。作為全球殘疾的主要原因之一，它通常會給出現症狀的人及其家人和朋友帶來巨大的情緒負擔。在美國，80萬精神分裂症患者中約有3%會出現臨牀相關的認知症狀。認知症狀的特徵是心理功能差，包括注意力、處理信息和決策困難。）

治療機制：Luvadaxistat¶是一種潛在的首創研究性選擇性d-氨基酸氧化酶（DAAO）抑制劑，正在開發用於與精神分裂症相關認知障礙的潛在治療。

研究階段：正在進行名為ERUDITE™的一項二期隨機、雙盲、安慰劑對照平行組研究，旨在評估研究性Luvadaxistat對精神分裂症認知症狀（CIAS）潛在治療的有效性、安全性和耐受性。

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NBI-1117568#

主要針對的疾病：精神分裂症（精神分裂症目前批准的抗精神病藥物都認為通過對單胺能受體的直接作用來產生藥效。然而，大約30%的患者不能從這些藥物中獲得充分緩解，並且至少40%的患者報告了令人不悦的副作用，其中包括代謝綜合徵症狀和神經系統症狀。）

治療機制：NBI-1117568是一種研究性的毒蕈鹼M4選擇性乙酰膽鹼受體激動劑，用於成人精神分裂症的潛在治療。毒蕈鹼受體是大腦功能的核心，已被驗證為精神病和認知障礙的藥物靶標。高選擇性毒蕈鹼激動劑代表了一種針對精神分裂症症狀的新作用機制。

研究階段：正在進行一項二期多中心、多階段住院研究，旨在評估研究性NBI-1117568在成人精神分裂症患者中的療效、安全性、耐受性和藥代動力學。

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NBI-1070770¶

主要針對的疾病：重度抑郁症（重度抑郁症是一種精神健康障礙，其特徵是持續抑郁的情緒，失去興趣，缺乏日常活動的樂趣和精力下降。）

治療機制：NBI-1070770是一種用於治療重度抑郁症的研究性新型口服活性小分子

研究階段：正在進行一期研究

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 展望未來 

在對2023年的期待中，NeurocrineBiosciences的首席執行官KevinGorman博士認為，當前公司的資本配置優先事項仍然是投資於INGREZZA（valbenazine）和公司的產品管線。目前，在治療先天性腎上腺增生的成人和兒童登記研究已經完成，期望能夠在2023分享進一步的數據。公司對2023年預期的里程碑和關鍵活動主要包括以下幾個部分：（1）valbenazine*針對亨廷頓舞蹈症的研究預計FDA將在2023年8月20日前對該藥物給予審評；（2）crinecerfont預計在2023下半年得到臨牀註冊數據；（3）NBI-921352**預計在2023下半年取得臨牀二期研究階段數據；（4）NBI-1065846†預計在2023下半年取得臨牀二期研究階段數據；（5）NBI-1117570‡針對精神分裂症治療的研究預計在2023年啟動一期臨牀研究。

雖然NeurocrineBiosciences目前收入主要依靠INGREZZA（valbenazine），但是從公司的整體研發進度來看，不出意外的話，公司有望在近兩年推出新的研發產品，這將會是神經系統領域的又一顆重磅炸彈。從整體佈局來看，NeurocrineBiosciences貌似打算在神經系統領域大干一場，公司集中主要研發力量於神祕的神經系統疾病，在現有認識的基礎上，相信NeurocrineBiosciences會給我們帶來新的驚喜！

藥融圈旗下藥融雲數據庫www.pharnexcloud.com顯示，國內佈局中樞神經系統新葯的部分公司有：綠葉製藥、京新葯業、寧丹新葯、神領鋭醫藥、豪森藥業、恩華藥業、福貝生物、先聲藥業、中澤醫藥、恆瑞醫藥、賽神醫藥、NeuExcell、喜鵲醫藥、海思科、人福醫藥、摯盟醫藥、上海賽默羅生物、蘇州潤佳醫藥、神濟昌華、日馨醫藥、費米子、霍德生物、士澤生物、躍賽生物、NeuShen、蘇州格蘭科醫藥、艾邁醫療、熙源安健醫藥、博芮健製藥、睿健醫藥、綠谷製藥、普美聖醫藥、杭州索元生物、NeuCyte等等。